PRX005 يحقق إنجازًا رئيسيًا في المرحلة السريرية: جسم مضاد جديد لمقاومة Tau يظهر قدرة بارزة على عبور الحاجز الدماغي

اتجاهات جديدة لعلاج بروتين تاو في مرض الزهايمر

يؤثر مرض الزهايمر، كأكثر الأمراض التنكسية العصبية شيوعًا على مستوى العالم، على حوالي 50 مليون مريض. السمة الأساسية المميزة لهذا المرض القاتل هي تراكم نوعين من البروتينات غير الطبيعيّة: لويحات بيتا أميلويد والتشابكات تاو. من بينهما، فإن عملية انتشار بروتين تاو تعتبر ذات أهمية خاصة — حيث تشير الأدلة العلمية إلى أن تاو المرضي يُنقل بين الخلايا ويتوسع تدريجيًا في الدماغ، ويُعتقد أن هذه العملية تتم بواسطة “بذور” تاو التي تحتوي على منطقة الربط بالأنابيب الدقيقة (MTBR).

أظهرت الدراسات الحديثة أن مستوى شظايا منطقة الربط بالأنابيب الدقيقة (MTBR) في السائل الدماغي الشوكي يرتبط بشكل أقوى بدرجة الخرف وتشابكات تاو في مرض الزهايمر مقارنةً بشظايا المناطق الأخرى من تاو. هذا يشير إلى أن منطقة MTBR قد تكون هدفًا رئيسيًا للعلاج.

التصميم الفريد لـ PRX005 والتحقق السريري

منتج شركة Prothena بالتعاون مع Bristol Myers Squibb، وهو PRX005، يستخدم تصميمًا يعتمد على ثلاثة أجسام مضادة لمناطق محددة، تستهدف بشكل خاص تسلسلات R1 وR2 وR3 المكررة في منطقة الربط بالأنابيب الدقيقة (MTBR) لبروتين تاو، مع استهداف نوعي تاو 3R و4R. يتميز هذا التصميم بقدرته على منع دخول تاو المرضي إلى الخلايا العصبية — وهو إنجاز يصعب تحقيقه مع الأجسام المضادة الأخرى التي تستهدف مناطق مختلفة من تاو.

في أول تجربة سريرية على البشر، تم توزيع 19 متطوعًا بصحة جيدة عشوائيًا على ثلاث مجموعات جرعة متزايدة (منخفضة ومتوسطة وعالية) بنسبة 3:1 لتلقي حقنة وريدية واحدة من PRX005 أو دواء وهمي. استمرت الدراسة لمدة تقارب الشهرين.

النتائج الرئيسية للتجربة

السلامة والتحمل

أظهرت جميع مجموعات الجرعة الثلاثة أن PRX005 آمن ومتحمل بشكل جيد. لم يُلاحظ أي أحداث جانبية خطيرة مرتبطة بالعلاج، ولم تتغير معايير السلامة السريرية بشكل ملحوظ. وهذا يضع الأساس للتجارب المستقبلية التي تتضمن إعطاء جرعات متعددة.

الدوائية وعبور السائل الدماغي الشوكي

تزايد تركيز PRX005 في البلازما بشكل متناسب مع الجرعة، مما يتوافق مع التوقعات للدوائية الخطية. والأهم من ذلك، أن قياسات التعرض في السائل الدماغي الشوكي في مجموعة الجرعة العالية أظهرت قدرة قوية على عبور الحاجز الدموي الدماغي — حيث بلغ نسبة السائل الدماغي الشوكي إلى البلازما 0.2% (اليوم 29)، مما يدل على أن الجسم المضاد قادر على الارتباط المستهدف بشكل ملحوظ داخل الجهاز العصبي المركزي.

تقييم المناعة الذاتية

أظهر PRX005 خصائص مناعية جيدة، حيث لم يُلاحظ استجابة مناعية مستمرة ضد الدواء. وهذا أمر حاسم لاستدامة العلاج على المدى الطويل.

الدعم العلمي من المختبر إلى التطبيق السريري

تم تطوير PRX005 استنادًا إلى أدلة قبل سريرية قوية. في نماذج المختبر والحيوانات، أظهرت الأجسام المضادة التي تستهدف منطقة الربط بالأنابيب الدقيقة تفوقًا في منع امتصاص تاو والسمية العصبية. على وجه التحديد، قلل PRX005 بشكل ملحوظ من علم الأمراض المرتبط بتاوا داخل الخلايا العصبية في نماذج الفئران المعدلة وراثيًا لتاوا، وحمى الحيوانات من العيوب السلوكية؛ وفي أنظمة المختبر، منع تمامًا امتصاص تاو بواسطة الخلايا العصبية. تدعم هذه البيانات توقعات الأداء السريري في نماذج حيوانية لمرض الزهايمر.

الخطوة التالية: تجارب إعطاء جرعات متعددة ودراسات على المرضى

التجربة الحالية، وهي المرحلة الأولى من تجارب إعطاء جرعات متعددة (MAD) تشمل مرضى، لا تزال جارية. ستقيم هذه التجربة الأكثر تحديًا أداء PRX005 في المرضى الحقيقيين، ومن المتوقع الإعلان عن النتائج الرئيسية قبل نهاية عام 2023.

آفاق علاجية أوسع

لا تقتصر مجموعة أدوية شركة Prothena لمرض الزهايمر على PRX005 فقط. الشركة تتقدم أيضًا في تطوير استراتيجيات متعددة تشمل الأجسام المضادة الجيل التالي، والأدوية الصغيرة، واللقاحات، بهدف بناء نماذج علاجية جديدة على أساس العلاجات الأولى. بالإضافة إلى مرض الزهايمر، تشمل خطط الشركة أيضًا أمراض التصلب الألوي، والتصلب الجانبي الضموري، ومرض باركنسون، وغيرها من الأمراض التنكسية العصبية.

تعكس هذه التقدمات فهمًا أعمق لاضطرابات طي البروتين ووظائف الأعصاب، وتعد بمثابة نقطة تحول محتملة في علاج الأمراض التنكسية العصبية.