تظهر Plozasiran نتائج مذهلة: انخفاض بنسبة 86% في ثلاثي الجليسريدات في تجربة المرحلة الثانية قد يعيد تشكيل مشهد العلاج

شركة Arrowhead Pharmaceuticals أصدرت مؤخرًا بعض البيانات السريرية المهمة التي تثير اهتمام المجال القلبي الوعائي. لقد أظهر دواؤهم التجريبي plozasiran انخفاضًا كبيرًا في مستويات ثلاثي الغليسريد وAPOC3 لدى المرضى الذين يعانون من فرط ثلاثي الغليسريد الدم الحاد — والأرقام فعلاً مثيرة للإعجاب.

الأرقام التي تهم

إليك ما يجعل الأمر مثيرًا للاهتمام. في دراسة SHASTA-2 المرحلة الثانية، حقق plozasiran انخفاضات متوسطة قصوى تصل إلى 86% في ثلاثي الغليسريد و90% في APOC3 — وهو البروتين الذي يدفع عملية استقلاب ثلاثي الغليسريد. لم تكن هذه النتائج لمرة واحدة فقط؛ بل كانت متسقة عبر مجموعات الجرعات وظلت قوية حتى الأسبوع 48، أي بعد 36 أسبوعًا كاملًا من آخر جرعة.

وفي التفاصيل: أظهر المرضى الذين تلقوا plozasiran انخفاضات تعتمد على الجرعة في ثلاثي الغليسريد بنسبة -49%، -53%، و-57% مقارنةً بالدواء الوهمي في الأسبوع 24 عبر ثلاثة فروع علاجية (10 ملغ، 25 ملغ، و50 ملغ على التوالي). وكانت انخفاضات APOC3 أكثر وضوحًا عند -68%، -72%، و-77% لنفس المجموعات.

لكن الأمر المهم سريريًا هو: أكثر من 90% من المرضى المعالجين حققوا مستويات ثلاثي الغليسريد أقل من 500 ملغم/ديسيلتر — وهو الحد المرتبط بخطر التهاب البنكرياس الحاد. والأكثر إثارة، أن 48.4% منهم وصلوا إلى نطاقات ثلاثي الغليسريد الطبيعية (أقل من 150 ملغم/ديسيلتر) بعد جرعتين فقط، مع بدء من مستويات أساسية متوسطة حوالي 900 ملغم/ديسيلتر.

لماذا هذا مهم

فرط ثلاثي الغليسريد الدم الحاد هو سيناريو كابوسي للمرضى. فهو يزيد بشكل كبير من خطر الأمراض القلبية الوعائية ونوبات التهاب البنكرياس المتكررة، ومع ذلك كانت خيارات العلاج محدودة جدًا. يبدو أن plozasiran، وهو علاج RNAi مصمم لإسكات إنتاج APOC3، يعالج هذه الفجوة بشكل فعال.

آليته أنيقة: من خلال تقليل APOC3، يمنع الدواء من عرقلة تكسير ثلاثي الغليسريد وامتصاص الكبد، مما يسمح لنظم إدارة الدهون الطبيعية في الجسم بالعمل بشكل صحيح مرة أخرى. والنتيجة هي تحسينات شاملة في ملف الدهون، بما في ذلك زيادة HDL-الكوليسترول وتقليل بقايا الكوليسترول وnon-HDL.

ملف السلامة ثابت

تدعم بيانات السلامة التقدم إلى التجارب اللاحقة. كان ملف الأحداث السلبية متسقًا عبر مجموعات العلاج، مع معظم الأحداث التي تعكس الحالات الصحية الأساسية للمرضى بدلاً من تأثيرات الدواء. الأحداث السلبية الأكثر شيوعًا — عدوى COVID-19، تغييرات في السيطرة على الجلوكوز، الإسهال، التهابات المسالك البولية، والصداع — لا تبدو مرتبطة بـ plozasiran. ومن الجدير بالذكر أن جميع الأحداث السلبية الخطيرة كانت غير مرتبطة بالعلاج.

ما القادم

تتقدم شركة Arrowhead بثقة في دراستين حاسمتين من المرحلة 3: SHASTA-3 وSHASTA-4. كلاهما مخطط ليكونا تجارب لمدة عام واحد مع تحكم وهمي، تقيّم plozasiran في نفس فئة فرط ثلاثي الغليسريد الدم الحاد، وكلاهما في طريقه لبدء الجرعات خلال الأشهر القادمة. كما أن دراسة المرحلة 3 PALISADE في مرضى متلازمة الكيلوميكرون العائلية تتقدم وفق الجدول الزمني نحو إكمالها في منتصف 2024.

الخلاصة

تُظهر دراسة SHASTA-2 أن plozasiran قد يمثل تقدمًا علاجيًا مهمًا لفئة المرضى ذات الخيارات المحدودة. إن الجمع بين انخفاضات عميقة في APOC3 وثلاثي الغليسريد، واستدامة التأثير، وملف السلامة المفضل، واستجابة المرضى المتسقة يجعل من هذا برنامجًا مقنعًا يتجه نحو المرحلة 3. بالنسبة للمرضى الذين يعانون من فرط ثلاثي الغليسريد الدم الحاد، تشير هذه النتائج إلى أمل حقيقي في إدارة أفضل للمرض وتقليل خطر التهاب البنكرياس — وهي نتائج كانت صعبة التحقيق مع العلاجات الحالية.

تم عرض البيانات في المؤتمر السنوي الثالث والسبعين للجمعية الأمريكية لأمراض القلب في أبريل 2024 ونُشرت في نفس الوقت في مجلة JAMA Cardiology.