Lirafugratinib muestra una actividad tumoral amplia más allá de las indicaciones iniciales, Relay Therapeutics cambia su enfoque estratégico

Relay Therapeutics reveló resultados clínicos alentadores para su candidato principal lirafugratinib (RLY-4008) en múltiples malignidades alteradas por FGFR2, señalando un posible cambio hacia aplicaciones tumor-agnósticas más amplias en lugar de un enfoque más restringido en el cáncer.

La eficacia en múltiples tumores surge del ensayo fase 1/2 ReFocus

Los datos presentados en la conferencia AACR-NCI-EORTC 2023 destacaron el potencial terapéutico de lirafugratinib en diversas poblaciones de pacientes. El ensayo ReFocus en curso inscribió a 84 individuos naïve a inhibidores de FGFR en 18 tipos diferentes de tumores a finales de agosto de 2023, con pacientes que habían recibido una mediana de tres regímenes de tratamiento previos, demostrando actividad en cohortes con tratamientos intensivos previos.

Entre los pacientes con alteraciones de fusión FGFR2, nueve de 26 lograron una respuesta parcial, lo que se traduce en una tasa de respuesta objetiva del 35% en 11 categorías tumorales distintas, incluyendo malignidades pancreáticas, ováricas y gástricas. Es notable que el 63% de los respondedores confirmados mantuvieron el beneficio terapéutico durante al menos seis meses, sugiriendo un efecto clínico duradero en lugar de una respuesta transitoria.

El cáncer de mama HR+/HER2- muestra un perfil de respuesta particularmente fuerte

La población de cáncer de mama mostró resultados especialmente convincentes. De 10 pacientes evaluables con cáncer de mama receptor hormonal positivo, HER2 negativo, cuatro lograron respuestas parciales (40% de tasa de respuesta). Tres de estos cuatro respondedores permanecieron en tratamiento activo en el corte de datos, con uno manteniendo la respuesta durante 72 semanas y en curso. Esta cohorte representó individuos con tratamiento previo extremadamente intensivo, con una mediana de seis terapias previas, incluyendo terapia endocrina prácticamente universal y exposición a inhibidores de CDK4/6.

Actividad observada en subgrupos de amplificación y mutaciones

El ensayo también documentó actividad de lirafugratinib en pacientes con amplificaciones de FGFR2, donde ocho de 34 pacientes lograron respuestas parciales (24% de tasa de respuesta) en tipos tumorales gástricos, de mama, colorrectales y esofágicos. Además, surgieron señales tempranas en la población con mutaciones de FGFR2, con tres de 24 pacientes demostrando respuestas parciales en histologías de mama, gástrico y ameloblástica.

Recalibración estratégica: de un desarrollo estrecho a uno amplio

La compañía anunció un cambio estratégico notable—pausar los esfuerzos de preparación comercial a corto plazo para el colangiocarcinoma para alinearse con oportunidades tumor-agnósticas más amplias. Esta decisión refleja confianza en que el beneficio de lirafugratinib se extiende mucho más allá de la indicación inicialmente objetivo, justificando una estrategia de desarrollo más expansiva. La inscripción continúa en las tres cohortes tumor-agnósticas, con datos clínicos adicionales y actualizaciones regulatorias previstas para 2024.

Perfil de seguridad sigue siendo manejable

Los eventos adversos permanecieron consistentes con las divulgaciones de seguridad previas. La mayoría de las toxicidades relacionadas con el tratamiento fueron efectos dirigidos a FGFR—de grado leve, monitorizables y en gran medida reversibles. Es notable que no ocurrieron eventos adversos de Grado 4 o 5, y las toxicidades fuera de objetivo, incluyendo hiperfosfatemia y diarrea, permanecieron clínicamente insignificantes.

Priorización del pipeline y extensión de la financiación

Conjuntamente con el cambio estratégico, Relay Therapeutics anunció planes para priorizar el desarrollo selectivo de PI3Kα mutante. La compañía pretende iniciar ensayos de combinación tripleta RLY-2608—combinando el candidato con fulvestrant y inhibidores de CDK4/6—antes de fin de 2023. La decisión de pausar la preparación comercial para CCA y discontinuar el desarrollo de RLY-2139 (inhibidor de CDK2) extendió la financiación de la compañía hasta la segunda mitad de 2026, proporcionando una mayor sostenibilidad para su estrategia de cartera refinada.

Estos avances subrayan el compromiso de Relay Therapeutics de maximizar el potencial clínico de lirafugratinib en el panorama más amplio de tumores alterados por FGFR2, al tiempo que fortalecen programas complementarios de medicina de precisión.