El degradador de STAT6 de Kymera, KT-621, muestra un rendimiento clínico impresionante en el ensayo de fase 1b para dermatitis atópica

Kymera Therapeutics reveló datos convincentes de eficacia y seguridad de su estudio clínico BroADen de fase 1b que evalúa KT-621, un degradador oral investigacional de la proteína STAT6 diseñado para tratar enfermedades inflamatorias de tipo 2. Los hallazgos sugieren que KT-621 puede representar un avance significativo en terapias orales para la dermatitis atópica y condiciones relacionadas.

Supresión profunda de STAT6 demostrada en todos los grupos de pacientes

El estudio de fase 1b incluyó a 22 pacientes con dermatitis atópica moderada a severa en dos cohortes de dosificación. Kymera Therapeutics observó una supresión profunda de la proteína STAT6 tanto en la circulación sistémica como en el tejido cutáneo afectado tras cuatro semanas de administración diaria. A la dosis de 200 mg, los niveles de STAT6 en sangre disminuyeron en una mediana del 98%, y en el tejido cutáneo se mostró una reducción del 94%, demostrando la capacidad del fármaco para penetrar eficazmente en los tejidos objetivo. Incluso a la dosis menor de 100 mg, surgieron patrones de degradación comparables, sugiriendo una respuesta farmacodinámica consistente.

Cabe destacar que el grado de supresión de STAT6 en pacientes con dermatitis atópica reflejaba lo logrado en estudios previos con voluntarios sanos, indicando una traducción robusta del mecanismo desde las etapas tempranas de desarrollo hasta la población con la enfermedad.

Los marcadores de inflamación de tipo 2 muestran una reducción sustancial

El ensayo midió múltiples biomarcadores circulantes asociados con la inflamación impulsada por el tipo 2. Los pacientes mostraron reducciones medianas del TARC ( timus y quimiocina regulada por la activación ) en un 74% cuando los niveles basales eran comparables a los observados en estudios publicados con dupilumab, alineándose con el rendimiento del fármaco de referencia a las cuatro semanas.

Las reducciones adicionales de biomarcadores incluyeron:

• Eotaxina-3: disminución mediana del 62-73%, superando numéricamente los datos históricos de dupilumab en asma y rinosinusitis crónica
• IL-31: reducción mediana del 54-56%, siendo la primera documentación de supresión de IL-31 mediante bloqueo de la vía IL-4/IL-13 en pacientes con dermatitis atópica
• FeNO ( fracción de óxido nítrico exhalado ): reducción mediana del 25-33%, también un primer en la población de pacientes con dermatitis atópica

Estos hallazgos sugieren que KT-621 involucra el sistema inmunológico de tipo 2 de manera sistémica, con implicaciones que van más allá de la enfermedad dermatológica.

Los puntos finales clínicos reflejan un beneficio terapéutico rápido

KT-621 mostró mejoras clínicas significativas en medidas objetivas y reportadas por los pacientes. Los puntajes promedio de EASI ( Índice de Severidad y Área de Eczema ) disminuyeron en un 63% en todos los pacientes tratados, con mejoras perceptibles ya en el día 8, lo cual es notablemente temprano para el inicio de la acción. Aproximadamente el 76% de los pacientes lograron al menos un 50% de mejora en EASI ( respuesta EASI-50 ), mientras que el 29% alcanzaron umbrales de mejora del 75%.

El pico de prurito ( severidad de picor ) mostró una reducción media del 40% en toda la población, con un inicio igualmente rápido. Las medidas de calidad de vida, incluyendo DLQI y POEM, mejoraron de manera constante durante el período de dosificación de cuatro semanas, reflejando tanto la mejora objetiva de las lesiones como el alivio subjetivo de los síntomas. El índice SCORAD disminuyó en un 48% en general, y las puntuaciones de insomnio mejoraron en un 76%.

Implicaciones para condiciones comórbidas de tipo 2

Un subconjunto de participantes en el ensayo con asma concurrente (n=4) mostró una reducción mediana de FeNO del 56% y alcanzó una tasa de respuesta del 100% en la evaluación de control del asma ACQ-5, sugiriendo eficacia sistémica en la enfermedad pulmonar de tipo 2. Entre los pacientes con rinitis alérgica, se documentaron mejoras significativas en las puntuaciones de síntomas nasales y cuestionarios de calidad de vida, apoyando aún más la amplitud de la actividad farmacológica de KT-621.

Perfil de seguridad que apoya un mayor desarrollo

Kymera Therapeutics reportó un perfil de seguridad y tolerabilidad favorable, consistente con estudios anteriores en voluntarios sanos. No se documentaron eventos adversos graves, eventos severos relacionados con el tratamiento ni discontinuaciones por preocupaciones de seguridad. Notablemente, no hubo casos de conjuntivitis, reactivación de herpes ni síntomas articulares, eventos adversos asociados con ciertos terapéuticos biológicos de tipo 2. Los signos vitales, parámetros de laboratorio y electrocardiogramas permanecieron sin novedades en ambos niveles de dosis.

Camino para el desarrollo clínico

El ensayo de fase 2b BROADEN2 en dermatitis atópica moderada a severa está en proceso de inscripción activa, con datos previstos para mediados de 2027. Se planea iniciar un ensayo paralelo de fase 2b en pacientes con asma en el primer trimestre de 2026. Este enfoque de desarrollo paralelo busca acelerar la optimización de dosis e informar las estrategias de registro en múltiples indicaciones impulsadas por el tipo 2, que potencialmente incluyen enfermedades dermatológicas, gastrointestinales y respiratorias.

La especificidad mecánica de KT-621 como un degradador dirigido a STAT6 lo posiciona dentro de una clase emergente de terapéuticos orales de moléculas pequeñas diseñados para replicar la eficacia de los fármacos biológicos inyectables, con potencialmente mejor conveniencia y tolerabilidad para el paciente.