Zanzalintinib combinado con inhibidores de puntos de control muestra una respuesta clínica sólida en cáncer de riñón avanzado: nuevos datos de STELLAR-002 en ASCO 2025

En la Reunión Anual de la Sociedad Americana de Oncología Clínica 2025, los investigadores presentarán hallazgos intermedios convincentes del ensayo STELLAR-002, demostrando que zanzalintinib combinado con inhibidores de puntos de control inmunitarios ofrece un beneficio terapéutico significativo para pacientes con carcinoma de células claras de riñón avanzado (RCC) que no han recibido tratamiento sistémico previo.

Eficacia clínica notable observada en la estrategia combinada

La cohorte de expansión de STELLAR-002 evaluó dos brazos de tratamiento en pacientes naïve con RCC no resecable o metastásico. Entre 40 pacientes que recibieron zanzalintinib con nivolumab, la tasa de respuesta objetiva alcanzó el 63% (IC del 95%: 46-77), mientras que el control de la enfermedad se logró en el 90% de los participantes en ambas estrategias de tratamiento. El brazo alternativo que combina zanzalintinib con una formulación de nivolumab-relatlimab de dosis fija mostró una tasa de respuesta objetiva del 40% (IC del 95%: 25-57), con tasas de control de la enfermedad del 90% coincidentes.

La durabilidad de la respuesta emergió como un hallazgo notable, con el 73,4% de los pacientes en la combinación zanzalintinib-nivolumab manteniendo su respuesta terapéutica a los 12 meses. La supervivencia libre de progresión mediana se extendió a 18,5 meses para el brazo con nivolumab y 13,0 meses para la combinación de tres agentes, basándose en periodos de seguimiento mediano de 20,1 y 15,9 meses respectivamente.

Perfil de seguridad alineado con el patrón de toxicidad esperado

Los eventos adversos relacionados con el tratamiento ocurrieron universalmente entre los participantes del estudio. La hipertensión emergió como el evento adverso de grado 3 o 4 más reportado en la cohorte de zanzalintinib-nivolumab, afectando a 13 pacientes, seguido de diarrea en 6 pacientes. El brazo de zanzalintinib con nivolumab-relatlimab de dosis fija reportó hipertensión y erupción cutánea como los eventos de grado 3/4 predominantes, cada uno en 6 pacientes. Se documentaron dos eventos adversos de grado 5 en cada brazo, sin que ninguno fuera atribuido a la medicación del estudio. La interrupción del tratamiento debido a eventos adversos ocurrió en el 8% del grupo de combinación con nivolumab y en el 20% del grupo de triple terapia.

Optimización de dosis a partir de datos de escalada en la fase 1b

Datos de apoyo de cohortes de escalada de dosis analizadas en 68 pacientes con diversos tumores sólidos avanzados que recibieron diferentes dosis de zanzalintinib. Estos pacientes representaron diversas histologías de cáncer, incluyendo malignidades colorrectales, prostáticas y pulmonares además de RCC. El perfil de toxicidad resultó manejable y consistente con las características de seguridad conocidas de cada agente individual. Las evaluaciones farmacocinéticas y de eficacia preliminar respaldaron la selección de la dosis de 100 mg de zanzalintinib para las cohortes de expansión en curso.

Abordando una necesidad clínica no satisfecha

Aproximadamente 33,700 pacientes con cáncer de riñón avanzado necesitarán terapia sistémica en Estados Unidos durante 2025, con más de 21,400 candidatos para intervenciones de primera línea. Aunque los avances terapéuticos recientes han mejorado los resultados, la progresión de la enfermedad sigue siendo común en poblaciones con riesgo intermedio y pobre, donde el 75% de esta cohorte del ensayo fue clasificada. La supervivencia a cinco años para RCC metastásico sigue siendo sustancialmente menor que en la enfermedad en etapa temprana, destacando la imperiosa necesidad clínica de opciones de línea temprana más efectivas.

Zanzalintinib representa un inhibidor oral de tirosina quinasa de tercera generación que apunta a receptores VEGF, MET, AXL y MER—mecanismos implicados en la angiogénesis, progresión metastásica y resistencia a la inmunoterapia. El compuesto se basa en la experiencia consolidada de Exelixis con cabozantinib, ofreciendo además refinamientos farmacocinéticos. Más allá del RCC, las investigaciones en curso de STELLAR-002 están evaluando combinaciones de zanzalintinib en tumores neuroendocrinos, cáncer de próstata resistente a castración, carcinoma urotelial, hepatocarcinoma, cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer colorrectal y carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello.