Avance de Dostarlimab: la FDA aprueba JEMPERLI para el tratamiento del cáncer de endometrio avanzado

La señal de un hito clínico aporta nueva esperanza para los cánceres de difícil tratamiento

La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. ha aprobado JEMPERLI (dostarlimab-gxly), una inmunoterapia innovadora diseñada para combatir el cáncer de endometrio con deficiencia de reparación de emparejamiento (dMMR). Esta aprobación marca un avance significativo en las opciones de tratamiento para pacientes con enfermedad recurrente o avanzada que ha demostrado ser resistente a la quimioterapia a base de platino.

Dostarlimab funciona como un anticuerpo antagonista de PD-1, un mecanismo que ayuda a desbloquear el sistema inmunológico del cuerpo para atacar las células cancerosas. El medicamento aborda específicamente a pacientes con cáncer de endometrio cuyos tumores carecen de proteínas funcionales de reparación de emparejamiento, un biomarcador que indica una posible respuesta a la inmunoterapia. La aprobación se concedió bajo una vía acelerada (aprobación acelerada) basada en las tasas de respuesta tumoral y la durabilidad de esas respuestas, reconociendo la urgente necesidad clínica que enfrenta esta población de pacientes.

La ciencia detrás del éxito

El desarrollo de dostarlimab representa un logro colaborativo entre varias organizaciones. AnaptysBio desarrolló el anticuerpo utilizando su plataforma patentada de descubrimiento de anticuerpos por hipermutación somática (SHM), una tecnología que ya ha generado ocho candidatos terapéuticos en desarrollo clínico. De estos ocho programas en cartera, JEMPERLI se convierte en el primero en obtener autorización de la FDA, validando el potencial de la plataforma para generar terapéuticos clínicamente relevantes.

TESARO, Inc., adquirida por GSK, asumió la responsabilidad de avanzar con dostarlimab en el desarrollo clínico. La estructura de colaboración permitió a AnaptysBio mantener el enfoque en el descubrimiento, beneficiándose al mismo tiempo de la infraestructura de desarrollo y comercialización de GSK. Este modelo de asociación ha demostrado ser productivo, ya que dostarlimab ya muestra promesas en múltiples tipos de tumores más allá de su indicación inicialmente aprobada.

Implicaciones financieras y estructura de hitos

La aprobación de la FDA desencadenó un pago inmediato de $20 millones en hitos a AnaptysBio. Esto representa la culminación de logros regulatorios anteriores: la compañía recibió previamente $10 millones cuando la FDA aceptó la presentación inicial de la solicitud, y otros $10 millones cuando la FDA aceptó posteriormente una solicitud ampliada para otros tumores sólidos.

Las oportunidades financieras futuras siguen siendo sustanciales. Hasta $45 millones en pagos adicionales por hitos regulatorios están potencialmente disponibles tras lograr futuras aprobaciones en Estados Unidos y Europa. Más allá de los logros regulatorios, el éxito comercial podría generar $165 millones en hitos basados en ventas si dostarlimab alcanza ciertos umbrales de ingresos anuales.

Los acuerdos de regalías reflejan una participación escalonada en los ingresos: AnaptysBio recibe el 8% de las ventas netas globales anuales por debajo de $1 mil millones, escalando hasta el 12-25% de las ventas que superen ese umbral. Esta estructura incentiva un rendimiento comercial sólido, asegurando que AnaptysBio se beneficie de manera significativa del éxito en el mercado de dostarlimab.

Ampliación del pipeline de desarrollo clínico

La indicación aprobada de dostarlimab aborda a pacientes con cáncer de endometrio recurrente o avanzado con dMMR que han progresado tras o durante la quimioterapia con platino. Sin embargo, los programas clínicos en curso sugieren aplicaciones potenciales mucho más amplias.

En particular, el ensayo de fase III RUBY está evaluando dostarlimab combinado con quimioterapia estándar para cáncer de endometrio recurrente o primario avanzado. Por separado, el estudio FIRST está probando dostarlimab más niraparib frente a la terapia estándar con platino como tratamiento de primera línea para cáncer de ovario epitelial no mucinoso en estadio III/IV.

Se están investigando además otros cánceres, como cáncer de ovario resistente al platino, cáncer de pulmón de células no pequeñas, mieloma múltiple y melanoma, lo que sugiere que dostarlimab podría abordar eventualmente múltiples tipos de cáncer y entornos terapéuticos.

Perfil de seguridad y consideraciones clínicas

Los inhibidores de puntos de control inmunitarios como dostarlimab activan el sistema inmunológico para atacar el cáncer, lo que ocasionalmente puede desencadenar reacciones inmunitarias no deseadas. Pacientes y clínicos deben estar atentos a eventos adversos mediadores por el inmunitario que puedan afectar cualquier órgano.

Neumonitis mediada por inmunidad: Ocurrió en el 1.1% de los pacientes, con el 0.9% en grado 2 y el 0.2% en grado 3. Aproximadamente el 80% de los casos de neumonitis se resolvieron; sin embargo, el 33% de los pacientes que reanudaron dostarlimab experimentaron recurrencias.

Colitis mediada por inmunidad: Se desarrolló en el 1.4% de los pacientes (0.7% en grado 3, 0.7% en grado 2). Es importante destacar que la colitis no llevó a la interrupción del tratamiento en ningún paciente, y el 50% de los casos finalmente se resolvieron.

Trastornos tiroideos: La hipotiroidismo fue el más frecuente, con un 5.6% (todos en grado 2), con un 40% en resolución. La hipertiroidismo afectó al 1.8% de los pacientes, resolviéndose en el 63% de los casos. La tiroiditis fue rara, en el 0.5%.

Hepatitis: La hepatitis mediada por inmunidad en grado 3 ocurrió en el 0.2% de los pacientes, resolviéndose con corticosteroides.

Disfunción endocrina: La insuficiencia suprarrenal afectó al 0.9% de los pacientes, requiriendo discontinuación en un caso. Existe riesgo de hipofisitis, que requiere monitoreo por síntomas como dolor de cabeza y cambios visuales.

Otras consideraciones: Nefritis (0.5%), reacciones dermatológicas y diabetes mellitus tipo 1 han sido documentadas. La gestión generalmente involucra corticosteroides y, en casos severos, interrupción o discontinuación del tratamiento.

Desarrollo de pipeline competitivo

GSK continúa ampliando su colaboración con AnaptysBio más allá de dostarlimab. Dos anticuerpos adicionales están en desarrollo: cobolimab (un antagonista anti-TIM-3) y GSK4074386 (un antagonista anti-LAG-3). La estructura de colaboración permite a AnaptysBio recibir hitos de desarrollo y regulatorios para las primeras dos indicaciones de cada candidato, con posibles hitos agregados que alcanzan los $1.1 mil millones.

Las estructuras de regalías para estos programas difieren ligeramente: AnaptysBio recibe entre el 4% y el 8% de las ventas netas globales de cobolimab y GSK4074386, además del 1% de las ventas netas globales de Zejula (niraparib) de GSK, el inhibidor de PARP que se combina frecuentemente con dostarlimab en ensayos en curso.

Esta asociación en expansión subraya la viabilidad comercial de los enfoques de inmunoterapia, al mismo tiempo que demuestra la capacidad de AnaptysBio para generar múltiples programas en etapa clínica a partir de su tecnología central de descubrimiento de anticuerpos.