Plozasiran muestra resultados sorprendentes: reducción del 86% de triglicéridos en el ensayo de fase 2 podría transformar el panorama del tratamiento

Arrowhead Pharmaceuticals acaba de publicar datos clínicos serios que están llamando la atención en el ámbito cardiovascular. Su fármaco en investigación, plozasiran, ha demostrado reducciones dramáticas en los niveles de triglicéridos y APOC3 en pacientes con hipertrigliceridemia severa, y las cifras son realmente impresionantes.

Los Números Que Importan

Aquí es donde se pone interesante. En el estudio de fase 2 SHASTA-2, plozasiran logró reducciones máximas medias de hasta el 86% en triglicéridos y del 90% en APOC3, siendo esta última la proteína que impulsa el metabolismo de los triglicéridos. Estos no fueron resultados aislados; fueron consistentes en todos los grupos de dosis y se mantuvieron firmes hasta la semana 48, 36 semanas después de la dosis final.

Desglosando los detalles: los pacientes que recibieron plozasiran mostraron reducciones dependientes de la dosis en triglicéridos de -49%, -53% y -57% en comparación con el placebo en la semana 24 en los tres brazos de tratamiento (10 mg, 25 mg y 50 mg respectivamente). Las reducciones en APOC3 fueron aún más pronunciadas, de -68%, -72% y -77% en los mismos grupos.

Pero aquí es donde realmente importa clínicamente: más del 90% de los pacientes tratados lograron niveles de triglicéridos por debajo de 500 mg/dL, el umbral asociado con riesgo de pancreatitis aguda. Aún más sorprendente, el 48,4% alcanzó rangos normales de triglicéridos (por debajo de 150 mg/dL) después de solo dos dosis, partiendo de niveles basales promedio de alrededor de 900 mg/dL.

Por Qué Esto Importa

La hipertrigliceridemia severa es un escenario de pesadilla para los pacientes. Aumenta drásticamente el riesgo de enfermedad cardiovascular y ataques recurrentes de pancreatitis, y las opciones de tratamiento han sido muy limitadas. Plozasiran, un terapéutico de ARNi diseñado para silenciar la producción de APOC3, parece abordar esta brecha de manera efectiva.

El mecanismo es elegante: al reducir APOC3, el fármaco evita que bloquee la descomposición de triglicéridos y la captación hepática, permitiendo que los sistemas naturales de gestión de lípidos del cuerpo vuelvan a funcionar correctamente. El resultado son mejoras integrales en el perfil lipídico, incluyendo aumentos en el HDL-colesterol y reducciones en colesterol remanente y no-HDL.

El Perfil de Seguridad Se Mantiene

Los datos de seguridad respaldan avanzar a ensayos posteriores. El perfil de eventos adversos fue consistente en todos los grupos de tratamiento, con la mayoría de los eventos reflejando comorbilidades subyacentes de los pacientes en lugar de efectos del fármaco. Los eventos adversos más comunes—infección por COVID-19, cambios en el control glucémico, diarrea, infecciones del tracto urinario y dolores de cabeza—parecen no estar relacionados con plozasiran. Es importante destacar que todos los eventos adversos graves se determinaron como no relacionados con el tratamiento.

Qué Sigue

Arrowhead avanza con confianza en dos estudios pivotal de fase 3: SHASTA-3 y SHASTA-4. Ambos están planificados como ensayos controlados con placebo de un año de duración, evaluando plozasiran en la misma población con hipertrigliceridemia severa, y ambos están en camino de comenzar la administración en los próximos meses. El estudio de fase 3 PALISADE en pacientes con síndrome de quilomicronemia familiar también progresa según lo previsto, con finalización prevista para mediados de 2024.

La Conclusión

SHASTA-2 demuestra que plozasiran podría representar un avance terapéutico significativo para una población de pacientes con opciones limitadas. La combinación de reducciones profundas en APOC3 y triglicéridos, la durabilidad del efecto, un perfil de seguridad favorable y una respuesta consistente entre pacientes hacen de este un programa prometedor de cara a la fase 3. Para los pacientes con hipertrigliceridemia severa, estos resultados sugieren una esperanza real de mejor manejo de la enfermedad y reducción del riesgo de pancreatitis, logros que han sido difíciles de alcanzar con los tratamientos actuales.

Los datos se presentaron en la 73ª Sesión Científica Anual del Colegio Americano de Cardiología en abril de 2024 y se publicaron simultáneamente en JAMA Cardiology.