Información clínica del ensayo de la síndrome de Cushing: Cómo la gravedad de la enfermedad en el paciente influye en los resultados del tratamiento con Levoketoconazol

Xeris Biopharma reveló nuevas perspectivas sobre el impacto terapéutico de levoketoconazol (Recorlev) en el manejo del síndrome de Cushing, con hallazgos que sugieren que la gravedad basal de la enfermedad juega un papel fundamental en la determinación de la respuesta al tratamiento. La compañía compartió estos conocimientos en ENDO 2024 en Boston durante del 1 al 4 de junio de 2024, basándose en datos recopilados en el estudio SONICS.

Comprendiendo el Factor de Gravedad de la Enfermedad

El hallazgo principal desafía un enfoque único para todos en el manejo del síndrome de Cushing. Los pacientes que presentaban niveles bajos de cortisol libre en orina de referencia (mUFC) demostraron tasas notablemente más altas de normalización del cortisol en comparación con aquellos con manifestaciones más pronunciadas de la enfermedad. Esta relación se mantuvo en múltiples parámetros clínicos, lo que sugiere que individualizar los protocolos de tratamiento según la carga inicial de la enfermedad podría optimizar los resultados en los pacientes.

Según James Meyer, PharmD y Director Senior de Publicaciones y Comunicaciones Médicas en Xeris, “Estos resultados indican que estratificar a los pacientes por gravedad basal permite a los clínicos predecir mejor los patrones de respuesta y ajustar las estrategias de dosificación de manera más efectiva. Los pacientes con presentaciones menos severas pueden normalizar el cortisol a tasas sustancialmente más altas mientras requieren dosis de mantenimiento más bajas.”

Diseño de la Investigación y Estratificación de Pacientes

El análisis exploratorio examinó a 92 pacientes del cohorte SONICS que recibieron tratamiento con levoketoconazol. Los investigadores dividieron a los participantes en tres niveles según las mediciones de mUFC basal:

• Grupo de menor gravedad: mUFC ≤ 2.5x límite superior de normalidad (ULN), nivel basal 498.7 nmol/día
• Grupo de gravedad moderada: mUFC >2.5x a ≤5x ULN, nivel basal 267.9 nmol/día
• Grupo de mayor gravedad: mUFC >5x ULN, nivel basal 1672.8 nmol/día

Normalización del cortisol y requisitos de dosificación

La estratificación reveló una correlación inversa clara entre la carga basal de cortisol y la respuesta al tratamiento. La cohorte de gravedad moderada alcanzó la tasa más alta de normalización en un 36.4% (12 de 33 pacientes), con un intervalo de confianza del 95% de 0.20 a 0.54. El grupo de menor gravedad siguió con un 31.6% (12 de 38 pacientes, IC del 95% 0.16-0.47), mientras que los pacientes más severamente afectados lograron solo un 23.8% de normalización (5 de 21 pacientes), IC del 95% 0.01-0.55(.

Los requisitos de dosificación de levoketoconazol en mantenimiento se alinearon con la intensidad de la enfermedad. Los pacientes en la categoría de mayor gravedad requirieron dosis diarias promedio de 631 mg durante el mantenimiento, aumentando a 741 mg en la evaluación final de dosis. En contraste, los pacientes menos afectados necesitaron solo 475 mg diarios, alcanzando 545 mg en el punto final. El grupo moderado se situó entre estos rangos, con 548 mg y 611 mg respectivamente.

Perfil de seguridad en los niveles de gravedad de la enfermedad

Una observación clínica crítica surgió respecto a la monitorización de seguridad hepática. Los pacientes con mayor gravedad experimentaron tasas elevadas de eventos adversos relacionados con el hígado de interés especial—alcanzando un 14% en comparación con un 7.9% en los pacientes de menor gravedad y solo un 3.0% en el grupo moderado. Las discontinuaciones por eventos adversos también variaron sustancialmente, ocurriendo en un 24% de la cohorte de mayor gravedad frente a un 12-16% en las poblaciones de menor gravedad.

Las anormalidades en las pruebas de función hepática, incluyendo niveles elevados de ALT, AST y GGT, demostraron una relación dosis-respuesta alineada con la gravedad basal de la enfermedad. Los datos subrayan la necesidad de una monitorización hepática vigilante, especialmente en pacientes que requieren dosis mayores de levoketoconazol.

Sobre el síndrome de Cushing: Contexto clínico

El síndrome de Cushing endógeno representa un trastorno endocrino raro pero potencialmente mortal, caracterizado por una sobreproducción sostenida de cortisol, que frecuentemente proviene de adenomas pituitarios. La condición afecta principalmente a adultos entre 30 y 50 años, con las mujeres experimentando una incidencia tres veces mayor que los hombres.

Las manifestaciones clínicas se extienden a múltiples sistemas de órganos. Las mujeres suelen reportar irregularidades menstruales, problemas de fertilidad y síntomas androgénicos como hirsutismo y acné. Las complicaciones sistémicas son particularmente preocupantes: alteraciones metabólicas como diabetes e hipertensión, fragilidad vascular, deterioro musculoesquelético y secuelas psiquiátricas incluyendo depresión y ansiedad. Sin intervención, la supervivencia a cinco años se estima en solo un 50%.

Levoketoconazol: Mecanismo y desarrollo clínico

Recorlev representa el enantiómero 2S,4R puro de ketoconazol, funcionando como un inhibidor selectivo de la síntesis de cortisol. Esta formulación está dirigida a pacientes con hipercrisis endógena de cortisol cuando la intervención quirúrgica resulta inviable o no exitosa.

El programa de desarrollo incluyó dos ensayos pivotal de fase 3. El estudio SONICS demostró la capacidad de levoketoconazol para reducir significativamente el media de cortisol libre en orina, normalizando los niveles sin requerir aumento de dosis—cumpliendo tanto los objetivos primarios como secundarios. El ensayo LOGICS, un estudio doble ciego controlado con placebo y de retirada aleatorizada, confirmó los hallazgos de eficacia y seguridad a través de sus propios objetivos primarios y secundarios clave. Un estudio abierto en curso, OPTICS, continúa recopilando datos de seguridad y eficacia a largo plazo.

La FDA otorgó la aprobación en diciembre de 2021, junto con designaciones de medicamento huérfano tanto de la FDA como de la Agencia Europea de Medicamentos, reflejando la necesidad médica no atendida en esta población de enfermedad rara.

Consideraciones de seguridad y requisitos de monitorización

Información crítica de seguridad:

Recorlev lleva una advertencia en recuadro que aborda dos preocupaciones principales: hepatotoxicidad y prolongación del intervalo QT.

Se han documentado casos de hepatotoxicidad, incluyendo resultados fatales y necesidad de trasplante hepático, con formulaciones orales de ketoconazol. Algunos pacientes afectados no tenían factores de riesgo evidentes de enfermedad hepática. Los clínicos deben evaluar las enzimas hepáticas antes de iniciar el tratamiento y durante todo el curso terapéutico.

La prolongación del intervalo QT ocurre en forma dosis-dependiente con la exposición a levoketoconazol. Esta anomalía eléctrica cardíaca conlleva potencial para arritmias potencialmente mortales, incluyendo torsades de pointes. Se requiere electrocardiografía basal y corrección de las anomalías electrolíticas antes del tratamiento, además de monitorización cardíaca y de electrolitos durante la terapia.

Contraindicaciones incluyen:

• Enfermedad hepática avanzada, elevación basal de transaminasas >3x ULN, o antecedentes de lesión hepática inducida por azoles
• Medicamentos concomitantes que prolonguen el QT
• QTcF basal >470 msec, antecedentes de arritmias o síndrome de QT largo
• Hipersensibilidad a levoketoconazol o ketoconazol
• Medicamentos sustrato sensibles de CYP3A4

Perfil de reacciones adversas:

Las reacciones más frecuentes reportadas )>20% de incidencia( incluyen náuseas/vómitos, alteraciones electrolíticas )hipokalemia(, manifestaciones hemorrágicas, hipertensión, cefalea, daño hepático, sangrado uterino anormal, hallazgos dermatológicos, fatiga, síntomas gastrointestinales, dolor articular, infecciones respiratorias, dolor muscular, arritmias cardíacas, molestias en la espalda, alteraciones del sueño y retención de líquidos.

La reducción de cortisol inducida por Recorlev puede precipitar hipocortisolismo con potencial insuficiencia suprarrenal—manifestándose como náuseas, fatiga, dolor abdominal y potencialmente hipotensión potencialmente mortal. La disminución de testosterona en ambos sexos puede producir disfunción sexual y cambios en el estado de ánimo. Las mujeres lactantes deben evitar la lactancia durante el tratamiento y durante un día después de la terapia.