ARX517 demuestra una actividad antitumoral robusta con un récord de seguridad excepcional en pacientes con mCRPC muy pretratados: Datos del ensayo de fase 1 APEX-01

Ambrx Biopharma (NASDAQ: AMAM) ha publicado datos clínicos convincentes de la fase 1 de su ensayo en curso APEX-01, mostrando el potencial de ARX517 como una terapia transformadora para pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (mCRPC) que han agotado las opciones de tratamiento convencionales. El ensayo de fase 1/2 APEX-01 representa la única investigación en EE. UU. de un conjugado de anticuerpo-fármaco (ADC) dirigido a PSMA en esta población de pacientes.

Fuerte eficacia clínica en múltiples puntos finales

El ensayo incluyó a 65 pacientes con mCRPC muy pretratados, con una exposición media a cuatro terapias sistémicas previas y un máximo de 13 líneas de tratamiento anteriores. En niveles de dosis terapéuticas que van de 2.0 a 2.88 mg/kg (Cohortes 6-8), ARX517 proporcionó respuestas anticancerígenas significativas:

Datos de respuesta de PSA: Entre la cohorte estudiada, el 52% de los pacientes (12 de 23) lograron una reducción del PSA del 50% o más. El patrón de respuesta dependiente de la dosis fue particularmente notable—en el nivel de dosis de 2.0 mg/kg, el 50% de los pacientes (7 de 14) experimentaron reducciones de PSA50, en comparación con el 25% (4 de 16) en la dosis menor de 1.4 mg/kg. Además, se observaron respuestas profundas de PSA con reducciones del 90% o más en el 36% de los pacientes en la cohorte de 2.0 mg/kg, lo que sugiere que el aumento de dosis mejora el beneficio terapéutico.

Resultados de ADN tumoral circulante: Más allá de las métricas de PSA, el 81% de los pacientes (17 de 21) mostraron una reducción del 50% o más en ADN tumoral circulante (ctDNA), un marcador que cada vez se reconoce más por su importancia pronóstica en malignidades prostáticas avanzadas. Entre los pacientes con lesiones objetivo medibles, el 50% (2 de 4) mostró una reducción mayor al 30% en el tamaño de las lesiones, incluyendo casos con regresión en metástasis hepáticas y pulmonares.

Éxito en la cohorte con experiencia en tratamiento: Es notable que, incluso entre los seis pacientes que previamente recibieron terapia con radionucleido dirigida a PSMA, la mitad logró reducciones de PSA50 en dosis terapéuticas, indicando un posible beneficio en enfermedades altamente resistentes al tratamiento.

Perfil de seguridad distintivo

Uno de los aspectos más destacados de los datos de ARX517 es su perfil de seguridad excepcionalmente favorable—especialmente llamativo dado el estado avanzado de la enfermedad y la extensa exposición previa al tratamiento de los pacientes inscritos. En los 65 pacientes en todos los niveles de dosis evaluados, no se reportaron eventos adversos graves relacionados con el tratamiento ni toxicidades limitantes de dosis.

Las discontinuaciones por toxicidad del fármaco ocurrieron en solo el 3% de los participantes (2 de 65). Los eventos adversos relacionados con el tratamiento de grado 3 o superior fueron poco frecuentes, afectando solo al 9.2% del cohorte total (6 de 65 pacientes) y al 13% de los pacientes que recibieron dosis terapéuticas (4 de 32 en el rango de 2.0-2.88 mg/kg). Estos eventos de grado 3 incluyeron linfopenia (tres casos), trombocitopenia transitoria (dos casos) y disfunción ventricular izquierda asintomática (un caso, no clasificado como grave).

La ausencia de eventos adversos relacionados con el tratamiento de grado 4 o 5 representa una ventaja significativa en seguridad. Los eventos adversos de grado bajo ocurrieron con frecuencias modestas, siendo la boca seca (24%), ojo seco (22%) y fatiga (20%) los toxicidades más comunes de grado 1-2. Este perfil de tolerabilidad contrasta favorablemente con otras terapias sistémicas en el tratamiento del cáncer de próstata avanzado.

Características farmacocinéticas que respaldan la eficacia del ADC

El perfil farmacocinético de ARX517 refuerza su promesa clínica. Los datos de farmacocinética en todos los niveles de dosis demostraron curvas de concentración-tiempo del anticuerpo total y del ADC prácticamente superpuestas, indicando una estabilidad robusta del ADC en circulación. De manera crítica, el compuesto muestra una liberación prematura mínima de la carga útil—las concentraciones séricas de la carga útil citotóxica libre permanecieron excepcionalmente bajas, con una proporción molar de carga útil libre respecto al ADC intacto de solo 0.06%, lo que sugiere una entrega dirigida del agente citotóxico activo específicamente a las células malignas que expresan PSMA, minimizando la exposición a tejidos sanos.

La población de pacientes refleja una necesidad no atendida en el mundo real

Los criterios de inclusión del ensayo APEX-01 y la composición resultante de la cohorte subrayan la gravedad de la enfermedad en los pacientes que podrían beneficiarse de ARX517. Todos los pacientes inscritos habían recibido previamente al menos dos terapias sistémicas aprobadas por la FDA para enfermedad metastásica, incluyendo exposición obligatoria a inhibidores de la vía del receptor de andrógenos de segunda generación (ARPIs). Dentro de la cohorte, el 97% recibió ya abiraterona o enzalutamida, y el 48% había recibido ambos agentes en secuencia. Además de la terapia hormonal, el 66% había sido expuesto previamente a taxanos, el 46% había recibido inmunoterapia y el 17% había sido tratado previamente con radionucleido dirigido a PSMA. Esto representa una población realmente en etapa terminal con opciones terapéuticas limitadas.

Perspectiva clínica y desarrollo futuro

El Dr. Oliver Sartor, oncólogo médico con más de tres décadas de investigación y práctica clínica en cáncer de próstata, destacó la importancia de estos hallazgos: “Los pacientes con mCRPC en etapa avanzada enfrentan una escasez de opciones terapéuticas sistémicas efectivas. Los datos de APEX-01 muestran reducciones alentadoras en PSA y ctDNA, apuntando favorablemente a la utilidad clínica. Combinado con el perfil de seguridad demostrado y las señales preliminares de eficacia, este agente en investigación merece un desarrollo continuado.”

El Dr. John Shen de UCLA, investigador de APEX-01, añadió que los datos de respuesta de PSA son particularmente alentadores considerando la naturaleza altamente pretratada de la población estudiada, señalando que los pacientes inscritos generalmente agotaron todas las modalidades de tratamiento estándar y aprobadas.

Continuación de la escalada de dosis y avance del ensayo

La mejora dependiente de la dosis en la respuesta de PSA, junto con la ausencia de toxicidades limitantes de dosis y eventos adversos graves, ha justificado la continuación del avance del ensayo. La cohorte 8, que evalúa ARX517 a 2.88 mg/kg, sigue en fase de expansión. Al mismo tiempo, la cohorte 9 a 3.4 mg/kg ha iniciado la escalada, con el objetivo de identificar la dosis terapéutica óptima que maximice el beneficio antitumoral manteniendo el perfil de seguridad favorable observado hasta ahora. Esta vía de escalada refleja confianza en la ventana terapéutica de ARX517 basada en los datos del 5 de septiembre de 2023.

El ensayo APEX-01 inició su reclutamiento en julio de 2021 y continúa avanzando como la única investigación clínica en EE. UU. de un ADC dirigido a PSMA para mCRPC. Los objetivos principales siguen siendo la evaluación de la seguridad, tolerabilidad y establecimiento de una dosis recomendada para la fase 2, con resultados que se esperan informen la siguiente fase de investigación clínica en esta población de pacientes desafiante.