PC14586 Montre des réponses cliniques significatives dans les tumeurs solides mutantes TP53 Y220C—Principaux points de données de la phase 1 de l'essai PYNNACLE

Percée dans un besoin non satisfait

PMV Pharmaceuticals a dévoilé des résultats critiques de la Phase 1 de son essai clinique PYNNACLE, montrant que PC14586, un candidat en oncologie de précision conçu pour cibler les mutations TP53 Y220C, a apporté des bénéfices thérapeutiques tangibles dans plusieurs tumeurs solides avancées. Les données de dernière minute, présentées lors de la Conférence Internationale 2023 AACR-NCI-EORTC sur les Cibles Moléculaires et les Thérapies contre le Cancer, soulignent pourquoi cette thérapie expérimentale a suscité une attention considérable dans le domaine.

Depuis des décennies, les mutations p53 représentent une vulnérabilité thérapeutique majeure. Environ la moitié de tous les cancers humains présentent des altérations de p53, mais jusqu’à présent, aucun médicament approuvé ne pouvait spécifiquement traiter la variante TP53 Y220C — une mutation trouvée chez un sous-groupe de patients avec des options de traitement limitées. PC14586 comble cette lacune en agissant comme un réactivateur p53 de première classe.

Comment fonctionne PC14586 : Cibler la structure mutante

Le mécanisme du médicament repose sur une approche structurelle astucieuse : PC14586 se lie sélectivement à la poche spécifique créée par la mutation TP53 Y220C, « corrigeant » essentiellement la géométrie anormale de la protéine et restaurant ses capacités suppresseuses de tumeur. Cette structure ciblée de PC14586 permet à la protéine mutante p53 de retrouver sa fonction sauvage, déclenchant l’apoptose dans les cellules cancéreuses tout en minimisant les effets hors cible.

Résultats cliniques : Efficacité à travers différents types de tumeurs

Parmi 67 patients évaluables pour la sécurité, traités à des doses efficaces (1150 mg par jour et plus), des réponses significatives à la maladie ont émergé :

• Taux de réponse : À la dose recommandée pour la Phase 2 de 2000 mg par jour, le taux de réponse globale confirmé a atteint 38% (6 sur 16 patients évaluables) ; dans la gamme de doses efficaces plus large, 34% des 38 patients ont montré une réponse.
• Réponses durables : La durée médiane de réponse était de sept mois, suggérant un bénéfice clinique soutenu plutôt que des améliorations éphémères.
• Diversité tumorale : Des réponses confirmées ont été documentées dans plusieurs tumeurs solides, notamment ovarian, mammaire, prostatique, small-cell lung, et endométrial — toutes présentant des mutations TP53 Y220C et un statut KRAS sauvage.

La population de patients était fortement prétraitée, avec une médiane de trois lignes de traitement systémique antérieures (échelle 1-9), indiquant que PC14586 conservait son activité même dans des scénarios résistants aux médicaments.

Profil de sécurité : Tolérance favorable

Les événements indésirables liés au traitement étaient principalement légers à modérés (Grade 1-2), avec les effets secondaires les plus courants étant nausées, vomissements, et augmentation de la créatinine sanguine — chacun survenant chez plus de 20% des patients. Fait important, seulement 3% des patients ont interrompu le traitement en raison d’effets indésirables, soulignant l’avantage en termes de tolérance. Notamment, la toxicité gastro-intestinale s’est améliorée lorsque PC14586 était administré avec de la nourriture, offrant une stratégie d’atténuation simple.

Stratégie de la Phase 2 : Sélection précise des patients

Sur la base des tendances d’efficacité émergentes de la Phase 1, PMV a identifié une population de patients affinée pour la Phase 2 : ceux ayant des tumeurs positives pour TP53 Y220C et un statut KRAS sauvage. Cette population représente environ 90% de tous les patients porteurs de mutations TP53 Y220C, offrant un équilibre optimal entre précision thérapeutique et taille du marché adressable. La société prévoit de lancer un essai de Phase 2 enregistrement début 2024, marquant un point d’inflexion critique.

Signification clinique

Le Dr Alison M. Schram, oncologue médical au Memorial Sloan Kettering Cancer Center et investigatrice de l’étude PYNNACLE, a souligné : « Les patients porteurs de mutations TP53 Y220C n’ont actuellement aucun traitement ciblé approuvé. Les données de sécurité et d’efficacité d’aujourd’hui suggèrent que PC14586 pourrait répondre à un besoin médical non satisfait dans les tumeurs solides avancées. »

La FDA a précédemment accordé le statut Fast Track à PC14586 pour les tumeurs solides localement avancées ou métastatiques avec mutations TP53 Y220C, accélérant les voies d’examen réglementaire.

Perspectives d’avenir

Ces résultats de la Phase 1 valident le potentiel thérapeutique de l’oncologie de précision ciblant p53. Alors que PC14586 progresse vers la Phase 2 d’enregistrement, le domaine attend la confirmation de l’efficacité dans la population de patients affinée — une étape cruciale vers la possible première thérapie réactivateur p53 approuvée dans plusieurs types de cancer.