Setrusumab démontre des effets rapides de renforcement osseux chez les patients atteints d'OI : les derniers résultats de l'étude de phase 2/3 Orbit révèlent des progrès cliniques prometteurs

Ultragenyx Pharmaceutical Inc. (NASDAQ : RARE) et Mereo BioPharma Group plc (NASDAQ : MREO) ont publié des résultats encourageants issus de l’essai de phase 2/3 en cours, Orbit, qui étudie le setrusumab (UX143), un nouveau candidat thérapeutique ciblant l’ostéogenèse imparfaite (OI). Les données cliniques indiquent que le setrusumab stimule rapidement la formation osseuse chez les patients affectés, marquant une avancée significative dans le traitement de l’OI.

Production osseuse rapide : ce que montrent les premières données

La phase 2 de sélection de dose de l’étude Orbit a révélé que le setrusumab induit une production osseuse à un rythme nettement plus rapide comparé aux thérapies conventionnelles. Sur l’ensemble de la cohorte de patients évaluée, le médicament a systématiquement entraîné des augmentations statistiquement significatives du P1NP sérique — un indicateur biochimique clé de l’activité de formation osseuse — ainsi que des améliorations substantielles de la densité minérale osseuse (BMD) en seulement trois mois après le début des injections mensuelles de setrusumab.

« La vitesse à laquelle la minéralisation osseuse augmente, visible sur l’imagerie DXA, est vraiment remarquable et dépasse ce que nous observons habituellement avec les traitements bisphosphonates conventionnels. Cette expansion de la masse osseuse suggère un potentiel considérable pour générer des os à la fois plus épais et plus résilients », a noté Gary Gottesman, M.D., professeur de pédiatrie et de médecine à la Washington University School of Medicine.

Analyse des preuves cliniques

Parmi les 24 patients inscrits à l’étude Orbit au moment de l’évaluation des données, tous disposaient de mesures de P1NP sérique pendant au moins un mois de traitement. Les résultats ont montré que le setrusumab augmentait substantiellement les niveaux de P1NP sérique dans les deux groupes de traitement, avec un pic d’augmentation survenant une à deux semaines après le début, suivi d’une seconde hausse après l’intervalle de deux mois entre les doses.

Chez les patients recevant la dose de 20 mg/kg, le P1NP sérique moyen a augmenté de 57 % par rapport à la baseline au cours du premier mois. Notamment, les patients plus jeunes ont présenté une augmentation du P1NP sérique environ 8 fois plus importante durant cette période par rapport aux patients adultes atteints d’OI, ce qui reflète des niveaux de P1NP de base plus élevés chez la population pédiatrique. Le régime de 20 mg/kg a atteint environ 80 % de l’augmentation du P1NP sérique observée avec la dose de 40 mg/kg, établissant une relation claire dose-réponse. En revanche, les quatre patients sous placebo n’ont montré aucun changement significatif dans le P1NP sérique de base.

Améliorations de la BMD dépassant les repères historiques

Les gains substantiels de BMD observés chez les participants à Orbit durant la période initiale de trois mois ont reflété la rapide augmentation du P1NP sérique et ont remarquablement ressemblé aux résultats qui nécessitaient auparavant une année complète pour être obtenus dans l’essai ASTEROID chez les patients adultes atteints d’OI.

Parmi 17 patients Orbit disposant de données sur la BMD lombaire à trois mois, le traitement par setrusumab a produit une augmentation de 9,4 % de la BMD lombaire à la dose de 20 mg/kg (n=10), correspondant à une amélioration significative du score Z de +0,65. La cohorte de 40 mg/kg (n=7) a enregistré une augmentation de 9,8 % de la BMD. Les receveurs de placebo (n=2) n’ont pas connu de changements significatifs de la BMD ni de modifications du score Z.

« Ces gains exceptionnels de la BMD lombaire chez les enfants en trois mois soulignent que les systèmes squelettiques en développement montrent une réponse biologique plus importante », a expliqué Eric Crombez, M.D., directeur médical chez Ultragenyx. « Nous anticipons que cette capacité accrue de remodelage osseux chez les jeunes patients dont le squelette mûrit activement pourrait se traduire par des bénéfices amplifiés pour le développement osseux et la résistance mécanique. »

Profil de sécurité reste rassurant

Jusqu’à la date limite des données actuelles, l’étude n’a enregistré aucun événement indésirable grave lié au traitement. Les effets secondaires documentés sont conformes à ceux déjà observés dans l’étude ASTEROID et incluent des réactions liées à l’infusion, des maux de tête et une sinusite. Notamment, aucune réaction d’hypersensibilité attribuable au setrusumab n’a été rapportée. Les données de sécurité n’ont montré aucune variation significative entre les cohortes de dose ou les catégories d’âge.

Perspectives : extension de la phase 3 en cours

L’ensemble des données a démontré des réponses robustes tant pour le P1NP sérique que pour la BMD dans tous les groupes de traitement, la majorité des bénéfices thérapeutiques étant obtenue avec la dose de 20 mg/kg — le régime choisi pour le programme complet de développement de phase 3 du setrusumab.

Le dépistage des patients pour la phase 3 a commencé, l’essai étant conçu pour inclure environ 195 patients répartis sur plus de 40 sites cliniques dans 12 pays. Ultragenyx et Mereo font progresser le setrusumab à travers deux essais de phase 3 — l’étude pivot Orbit et l’étude Cosmic de phase 3 — toutes deux axées sur des populations pédiatriques et de jeunes adultes atteints des sous-types d’OI I, III et IV.

Les sociétés ont organisé un webcast pour les investisseurs le 5 juin 2023, afin de détailler les résultats de l’essai et de fournir un contexte supplémentaire sur la trajectoire de développement du setrusumab.