La FDA accorde une approbation accélérée à Seladelpar : un nouveau chapitre dans le traitement de la cholangite biliaire primitive

Le premier médicament à montrer des améliorations statistiquement significatives sur plusieurs marqueurs de la maladie

Gilead Sciences a annoncé aujourd’hui une étape majeure avec l’approbation accélérée par la FDA pour le seladelpar ( commercialisé sous le nom de Livdelzi), un médicament oral conçu pour traiter la cholangite biliaire primitive (PBC). Il s’agit d’une avancée significative pour une condition qui manquait depuis longtemps de traitements efficaces, en particulier pour les patients qui ne répondent pas adéquatement aux thérapies existantes.

Qu’est-ce qui distingue cette approbation ?

L’approbation repose sur des données cliniques convaincantes issues de l’étude de phase 3 RESPONSE. Voici où le seladelpar a démontré son avantage distinct :

Taux de réponse biochimique : Parmi les patients prenant du seladelpar, 62 % ont atteint une réponse biochimique composite à 12 mois, contre seulement 20 % de ceux sous placebo. Cette différence de trois fois représente une avancée thérapeutique importante.

Normalisation de l’ALP — Une révolution : La normalisation de la phosphatase alcaline (ALP) s’est produite chez 25 % des patients traités au seladelpar, aucun patient du groupe placebo n’ayant atteint ce résultat. Cela est particulièrement significatif car les niveaux d’ALP servent de prédicteur du risque de transplantation hépatique et de mortalité chez les patients atteints de PBC.

Soulagement du prurit : La démangeaison chronique est l’un des symptômes les plus invalidants de la PBC, perturbant souvent le sommeil et la qualité de vie. Le seladelpar a montré des réductions statistiquement significatives des symptômes de prurit à six mois — un résultat que le placebo ne pouvait égaler.

Pourquoi cela est-il important pour les patients ?

La PBC touche environ 130 000 Américains, principalement des femmes. La maladie est auto-immune, provoquant une destruction progressive des voies biliaires et un risque potentiel d’insuffisance hépatique si elle n’est pas traitée. Jusqu’à présent, de nombreux patients faisaient face à une réponse inadéquate à l’acide ursodéoxycholique (UDCA), le traitement standard, restant à risque de dommages au foie.

Le seladelpar agit comme un agoniste du récepteur activé par prolifération de peroxysomes (PPAR) delta, ciblant des voies métaboliques et de la maladie hépatique que l’UDCA seule ne peut pas traiter. Ce mécanisme distinct lui permet de combler une véritable lacune thérapeutique pour les patients résistants aux traitements.

Le paysage clinique

Le processus d’approbation a impliqué l’évaluation de plus de 500 participants atteints de PBC dans plusieurs études, y compris l’étude à long terme ASSURE. Les effets indésirables les plus couramment rapportés étaient gérables : maux de tête (8%), douleur abdominale (7%), nausée (6%), distension abdominale (6%), et vertiges (5%). Notamment, aucun événement indésirable grave lié au traitement n’a été identifié durant l’essai.

Cependant, des considérations de sécurité importantes existent. Le risque de fracture a augmenté à 4 % chez les patients traités au seladelpar contre 0 % dans les groupes placebo, nécessitant une surveillance de la santé osseuse. De plus, des élévations des enzymes hépatiques dépendantes de la dose ont été observées à des doses plus élevées, ce qui nécessite une surveillance de la fonction hépatique de base et périodique.

La voie à suivre

La FDA a accordé une approbation accélérée basée sur la réduction de l’ALP, mais il n’a pas encore été démontré une amélioration de la survie ou la prévention des événements de décompensation hépatique. La poursuite de l’approbation pourrait dépendre des résultats de l’étude de phase 3 AFFIRM, en cours d’enrôlement de patients atteints de cirrhose compensée due à la PBC.

Le seladelpar a également été soumis à l’examen de l’Agence européenne des médicaments (EMA) et de l’Agence britannique des médicaments et des produits de santé (MHRA), ce qui suggère une expansion potentielle de cette option de traitement à l’échelle mondiale.

Application pratique

Le seladelpar se présente sous forme de comprimé oral de 10 mg à prendre une fois par jour. Il peut être utilisé en association avec l’UDCA en cas de réponse inadéquate ou en monothérapie chez les patients intolérants à l’UDCA. Le médicament est contre-indiqué chez les patients atteints de cirrhose décompensée ( caractérisée par ascite, saignement variqueux ou encéphalopathie hépatique).

Plusieurs interactions médicamenteuses nécessitent une attention clinique : il faut éviter les inhibiteurs puissants de CYP2C9 et d’OAT3 en raison d’une augmentation de l’exposition au seladelpar. De plus, les séquestrants d’acides biliaires doivent être séparés de l’administration de seladelpar d’au moins quatre heures.

Implications pour la communauté médicale

Cette approbation représente un changement de paradigme dans la façon dont les médecins abordent la gestion de la PBC. Avec la disponibilité du seladelpar, les praticiens peuvent faire évoluer leurs objectifs de traitement au-delà de la gestion des symptômes pour inclure la normalisation de l’ALP — un marqueur de substitution reconnu de la progression de la maladie. Pour les patients présentant une réponse inadéquate au traitement conventionnel, ce médicament offre une option pharmacologique distincte, soutenue par des preuves cliniques solides.

Les études de confirmation en cours détermineront finalement si ce bénéfice biochimique se traduit par des résultats cliniquement significatifs tels que la réduction des taux de transplantation et l’amélioration de la survie — la véritable mesure de la valeur thérapeutique dans les maladies chroniques du foie.