PRX005 franchit une étape clé dans le développement clinique : un nouvel anticorps anti-Tau montre une capacité remarquable à traverser la barrière hémato-encéphalique

Une nouvelle orientation dans le traitement de la maladie d’Alzheimer par la protéine Tau

La maladie d’Alzheimer, en tant que maladie neurodégénérative la plus courante au niveau mondial, touche environ 50 millions de patients. La caractéristique pathologique centrale de cette maladie mortelle est l’accumulation de deux protéines anormales : les plaques amyloïdes β et les enchevêtrements de Tau. Parmi celles-ci, le processus de diffusion de la protéine Tau est particulièrement crucial — des preuves scientifiques indiquent que Tau pathologique se propage par transmission intercellulaire dans le cerveau, un processus supposé médié par des “graines” de Tau contenant la région de liaison aux microtubules (MTBR).

Les recherches récentes ont montré que le niveau de fragments de MTBR dans le liquide céphalo-rachidien est plus fortement corrélé à la gravité de la démence et à l’étendue des enchevêtrements de Tau dans la maladie d’Alzheimer que d’autres fragments de Tau. Cela suggère que la région MTBR pourrait être une cible clé pour le traitement.

La conception unique de PRX005 et sa validation clinique

Le produit de la collaboration entre Prothena et Bristol Myers Squibb, PRX005, utilise une conception d’anticorps triplement épitopique, ciblant spécifiquement les séquences répétées R1, R2 et R3 de la région MTBR de la protéine Tau, tout en visant simultanément les isoformes Tau 3R et 4R. L’innovation de cette conception réside dans sa capacité à bloquer l’entrée de Tau pathologique dans les neurones — une caractéristique difficile à réaliser avec d’autres anticorps ciblant d’autres régions de Tau.

Lors de la première étude clinique chez l’humain, 19 volontaires sains ont été répartis aléatoirement en trois cohortes à doses croissantes (faible, moyenne, élevée) pour recevoir une injection intraveineuse unique de PRX005 ou placebo, selon un ratio de 3:1. L’étude a duré environ deux mois de suivi.

Principales découvertes des résultats de l’essai

Sécurité et tolérance

Tous les trois niveaux de dose de PRX005 ont montré une bonne sécurité et tolérance. Aucun événement indésirable grave lié au traitement n’a été observé, et aucun paramètre de sécurité n’a montré de changements cliniquement significatifs. Cela pose les bases pour des essais à doses multiples ultérieurs.

Pharmacocinétique et passage dans le liquide céphalo-rachidien

La concentration plasmatique de PRX005 a augmenté proportionnellement à la dose, conformément à la pharmacocinétique linéaire attendue. Plus important encore, le niveau d’exposition dans le liquide céphalo-rachidien dans la cohorte à haute dose indique une forte capacité de traversée du système nerveux central — le rapport entre liquide céphalo-rachidien et plasma atteignant 0,2 % (jour 29), ce qui suggère que l’anticorps peut se lier efficacement à ses cibles dans le système nerveux central.

Évaluation de l’immunogénicité

PRX005 a montré une bonne profil immunogène, sans réaction persistante d’anticorps induite par le médicament. Ceci est crucial pour la durabilité du traitement à long terme.

Du laboratoire à la clinique : un soutien scientifique solide

Le développement de PRX005 repose sur des preuves précliniques solides. En modèles in vitro et animaux, les anticorps ciblant la région MTBR ont démontré une supériorité dans l’inhibition de l’absorption de Tau et de la neurotoxicité. Plus précisément, PRX005 a significativement réduit la pathologie Tau dans un modèle de souris transgéniques Tau, protégeant les animaux contre les déficits comportementaux ; en systèmes in vitro, il a complètement empêché l’absorption de Tau par les neurones. Ces données soutiennent la prévision d’un effet clinique favorable dans des modèles animaux de la maladie d’Alzheimer.

La prochaine étape : essais à doses multiples et étude chez les patients

Actuellement, l’essai de phase 1 à doses multiples (MAD) incluant une cohorte de patients est en cours. Cet essai plus complexe évaluera la performance de PRX005 chez de véritables patients, avec des résultats prévus pour fin 2023.

Perspectives thérapeutiques plus larges

Le portefeuille de médicaments contre la maladie d’Alzheimer de Prothena ne se limite pas à PRX005. La société avance dans une stratégie pluri-approche incluant des anticorps de nouvelle génération, des petites molécules et des vaccins, visant à établir de nouvelles paradigmes thérapeutiques en s’appuyant sur la première génération de traitements. En plus de la maladie d’Alzheimer, le pipeline de Prothena couvre également la amylose AL, l’amylose ATTR, la maladie de Parkinson et d’autres maladies neurodégénératives.

Ces avancées reflètent une compréhension approfondie du mauvais repliement des protéines et des troubles de la fonction neuronale, marquant un tournant potentiel dans le traitement des maladies neurodégénératives.