Le dégradant STAT6 de Kymera, KT-621, affiche des performances cliniques impressionnantes dans l'essai de phase 1b sur la dermatite atopique

Kymera Therapeutics a révélé des données convaincantes sur l’efficacité et la sécurité issues de son essai clinique BroADen Phase 1b évaluant KT-621, un dégradant oral expérimental de la protéine STAT6 conçu pour traiter les maladies inflammatoires de type 2. Les résultats suggèrent que KT-621 pourrait représenter une avancée significative dans les thérapies orales pour la dermatite atopique et les conditions associées.

Suppression profonde de STAT6 démontrée chez tous les groupes de patients

L’étude de Phase 1b a recruté 22 patients atteints de dermatite atopique modérée à sévère répartis en deux cohortes de dosage. Kymera Therapeutics a observé une suppression profonde de la protéine STAT6 à la fois dans la circulation systémique et dans les tissus cutanés affectés après quatre semaines de dosage quotidien. Au niveau de dose de 200 mg, les niveaux de STAT6 dans le sang ont diminué de 98 % en médiane, avec une réduction de 94 % dans les tissus cutanés—démontrant la capacité du médicament à pénétrer efficacement les tissus cibles. Même à la dose inférieure de 100 mg, des schémas de dégradation comparables ont été observés, suggérant une réponse pharmacodynamique cohérente.

Fait notable, le degré de suppression de STAT6 chez les patients atteints de dermatite atopique reflétait celui obtenu dans des études antérieures chez des volontaires sains, indiquant une traduction robuste du mécanisme du stade précoce à la population atteinte de la maladie.

Les marqueurs d’inflammation de type 2 montrent une réduction substantielle

L’essai a mesuré plusieurs biomarqueurs circulants associés à l’inflammation de type 2. Les patients ont montré des réductions médianes de TARC (thymus et de la chimiokine régulée par l’activation) de 74 %, lorsque les niveaux de référence étaient comparables à ceux observés dans des études publiées sur dupilumab—alignant la performance du médicament de référence à quatre semaines.

Les autres réductions de biomarqueurs comprenaient :

• Eotaxine-3 : baisse médiane de 62-73 %, dépassant numériquement les données historiques de dupilumab dans l’asthme et la sinusite chronique
• IL-31 : réduction médiane de 54-56 %, représentant la première documentation de suppression de l’IL-31 via le blocage de la voie IL-4/IL-13 chez des patients atteints de dermatite atopique
• FeNO (fraction de monoxyde d’azote exhalé) : réduction médiane de 25-33 %, également une première chez la population de patients atteints de dermatite atopique

Ces résultats suggèrent que KT-621 engage le système immunitaire de type 2 de manière systémique, avec des implications dépassant la dermatologie.

Les endpoints cliniques reflètent un bénéfice thérapeutique rapide

KT-621 a montré des améliorations cliniques significatives sur des mesures objectives et rapportées par les patients. Les scores moyens EASI (Indice de Sévérité et de Surface de l’eczéma) ont diminué de 63 % chez tous les patients traités, avec une amélioration visible dès le jour 8—ce qui est notablement précoce pour l’apparition de l’effet. Environ 76 % des patients ont atteint au moins 50 % d’amélioration de l’EASI (Réponse EASI-50), tandis que 29 % ont atteint un seuil d’amélioration de 75 %.

La gravité de la prurit (démangeaison) a montré une réduction moyenne de 40 % dans l’ensemble de la population, avec une apparition également rapide. Les mesures de qualité de vie, notamment le DLQI et le POEM, se sont améliorées de manière régulière tout au long de la période de dosage de quatre semaines, reflétant à la fois une amélioration objective des lésions et un soulagement subjectif des symptômes. L’indice SCORAD a diminué de 48 % dans l’ensemble, avec une amélioration des scores d’insomnie de 76 %.

Implications pour les conditions comorbides de type 2

Un sous-groupe de participants à l’essai souffrant d’asthme concomitant (n=4) a présenté une réduction médiane de FeNO de 56 % et a obtenu un taux de réponse de 100 % à l’évaluation du contrôle de l’asthme ACQ-5, suggérant une efficacité systémique dans la maladie pulmonaire de type 2. Chez les patients souffrant de rhinite allergique, des améliorations significatives des scores de symptômes nasaux et des questionnaires de qualité de vie ont été documentées, renforçant encore la portée de l’activité pharmacologique de KT-621.

Profil de sécurité soutenant le développement futur

Kymera Therapeutics a rapporté un profil de sécurité et de tolérabilité favorable, cohérent avec les études antérieures chez des volontaires sains. Aucun événement indésirable grave, événement sévère lié au traitement ou interruption due à des préoccupations de sécurité n’a été enregistré. Notamment, aucune conjonctivite, réactivation herpétique ou symptômes articulaires—effets indésirables associés à certains thérapeutiques biologiques de type 2—n’ont été observés. Les signes vitaux, paramètres de laboratoire et électrocardiogrammes sont restés sans particularité dans les deux niveaux de dose.

Voie de développement clinique à suivre

L’essai de Phase 2b BROADEN2 de la société, portant sur la dermatite atopique modérée à sévère, est en cours d’enrôlement, avec des données attendues d’ici mi-2027. Un autre essai de Phase 2b, BREADTH, chez des patients asthmatiques, devrait débuter au premier trimestre 2026. Cette approche de développement parallèle vise à accélérer l’optimisation des doses et à orienter les stratégies d’enregistrement pour plusieurs indications de type 2, pouvant inclure des maladies dermatologiques, gastro-intestinales et respiratoires.

La spécificité mécanistique de KT-621 en tant que dégradant ciblant STAT6 le positionne dans une classe émergente de petites molécules orales conçues pour reproduire l’efficacité des médicaments biologiques injectables, avec un potentiel d’amélioration de la commodité et de la tolérabilité pour le patient.