Plozasiran affiche des résultats impressionnants : une réduction de 86 % des triglycérides lors de l'essai de phase 2 pourrait remodeler le paysage thérapeutique

Arrowhead Pharmaceuticals vient de révéler des données cliniques sérieuses qui font sensation dans le domaine cardiovasculaire. Leur médicament expérimental, plozasiran, a montré des réductions spectaculaires des triglycérides et des niveaux d’APOC3 chez des patients souffrant d’hypertriglycéridémie sévère — et les chiffres sont véritablement impressionnants.

Les chiffres qui comptent

Voici où cela devient intéressant. Lors de l’étude de phase 2 SHASTA-2, plozasiran a atteint des réductions moyennes maximales allant jusqu’à 86 % des triglycérides et 90 % de l’APOC3 — ce dernier étant la protéine qui régule le métabolisme des triglycérides. Ces résultats n’étaient pas isolés ; ils étaient cohérents dans tous les groupes de dosage et ont perduré jusqu’à la semaine 48, soit 36 semaines après la dernière dose.

En détaillant les spécificités : les patients recevant plozasiran ont montré des réductions dépendantes de la dose des triglycérides de -49 %, -53 % et -57 % par rapport au placebo à la semaine 24 dans les trois groupes de traitement (10 mg, 25 mg et 50 mg respectivement). Les réductions d’APOC3 étaient encore plus marquées, à -68 %, -72 % et -77 % pour les mêmes groupes.

Mais ce qui importe vraiment sur le plan clinique : plus de 90 % des patients traités ont atteint des niveaux de triglycérides inférieurs à 500 mg/dL — le seuil associé au risque de pancréatite aiguë. Mieux encore, 48,4 % ont atteint des plages normales de triglycérides (inférieurs à 150 mg/dL) après seulement deux doses, en partant de niveaux moyens de base d’environ 900 mg/dL.

Pourquoi cela est important

L’hypertriglycéridémie sévère est un cauchemar pour les patients. Elle augmente considérablement le risque de maladies cardiovasculaires et d’attaques de pancréatite récurrentes, alors que les options de traitement ont été très limitées. Plozasiran, un thérapeutique à base d’ARNi conçu pour réduire la production d’APOC3, semble combler efficacement cette lacune.

Le mécanisme est élégant : en réduisant l’APOC3, le médicament empêche cette protéine de bloquer la dégradation des triglycérides et leur uptake hépatique, permettant ainsi aux systèmes naturels de gestion des lipides du corps de fonctionner à nouveau correctement. Le résultat est une amélioration globale du profil lipidique, incluant une augmentation du HDL-cholestérol et une réduction du cholestérol résiduel et non-HDL.

Le profil de sécurité tient la route

Les données de sécurité soutiennent la progression vers des essais plus avancés. Le profil des événements indésirables était cohérent dans tous les groupes de traitement, la plupart des événements reflétant des comorbidités sous-jacentes des patients plutôt que les effets du médicament. Les événements indésirables les plus courants — infection à COVID-19, modifications du contrôle glycémique, diarrhée, infections urinaires et maux de tête — semblent sans lien avec plozasiran. Notamment, tous les événements indésirables graves ont été jugés sans rapport avec le traitement.

La suite

Arrowhead avance avec confiance dans deux études pivot de phase 3 : SHASTA-3 et SHASTA-4. Les deux sont prévues comme des essais d’un an, contrôlés par placebo, évaluant plozasiran dans la même population de patients atteints d’hypertriglycéridémie sévère, et leur début de traitement est prévu dans les prochains mois. L’étude de phase 3 PALISADE, portant sur des patients atteints du syndrome de chylomicronémie familiale, progresse également selon le calendrier, avec une fin prévue à mi-2024.

En résumé

SHASTA-2 montre que plozasiran pourrait représenter une avancée thérapeutique significative pour une population de patients aux options limitées. La combinaison de réductions profondes de l’APOC3 et des triglycérides, la durabilité de l’effet, un profil de sécurité favorable et une réponse cohérente entre les patients en font un programme prometteur en phase 3. Pour les patients souffrant d’hypertriglycéridémie sévère, ces résultats offrent un véritable espoir d’une meilleure gestion de la maladie et d’une réduction du risque de pancréatite — des résultats difficiles à atteindre avec les traitements actuels.

Les données ont été présentées lors de la 73e session scientifique annuelle de l’American College of Cardiology en avril 2024 et publiées simultanément dans JAMA Cardiology.