Informations cliniques issues de l'essai sur le syndrome de Cushing : comment la gravité de la maladie chez le patient influence les résultats du traitement par lévokétoconazole

Xeris Biopharma a dévoilé de nouvelles perspectives sur l’impact thérapeutique du levokétoconazole (Recorlev) dans la gestion du syndrome de Cushing, avec des résultats suggérant que la gravité initiale de la maladie joue un rôle clé dans la réponse au traitement. La société a partagé ces insights lors de l’ENDO 2024 à Boston du 1er au 4 juin 2024, en se basant sur les données recueillies dans l’étude SONICS.

Comprendre le facteur de gravité de la maladie

La conclusion principale remet en question une approche unique pour la gestion du syndrome de Cushing. Les patients présentant des niveaux de cortisol urinaire libre moyen (mUFC) de référence plus faibles ont montré des taux de normalisation du cortisol nettement plus élevés par rapport à ceux avec des manifestations plus marquées de la maladie. Cette relation s’est avérée valable pour plusieurs paramètres cliniques, suggérant qu’individualiser les protocoles de traitement en fonction de la charge initiale pourrait optimiser les résultats pour les patients.

Selon James Meyer, PharmD et Directeur principal des Publications et Communications médicales chez Xeris, « Ces résultats indiquent que la stratification des patients selon la gravité initiale permet aux cliniciens de mieux prévoir les schémas de réponse et d’adapter plus efficacement les stratégies de dosage. Les patients avec des présentations moins sévères peuvent normaliser le cortisol à des taux sensiblement plus élevés tout en nécessitant des doses d’entretien plus faibles. »

Conception de l’étude et stratification des patients

L’analyse exploratoire a examiné 92 patients de la cohorte SONICS ayant reçu un traitement par levokétoconazole. Les chercheurs ont divisé les participants en trois groupes selon les mesures de mUFC de référence :

• Groupe à gravité moindre : mUFC ≤ 2,5x la limite supérieure de la normale (ULN), niveau de référence 498,7 nmol/jour
• Groupe à gravité modérée : mUFC >2,5x à ≤5x ULN, niveau de référence 267,9 nmol/jour
• Groupe à gravité plus élevée : mUFC >5x ULN, niveau de référence 1672,8 nmol/jour

Normalisation du cortisol et besoins en dosage

La stratification a révélé une corrélation inverse claire entre la charge de cortisol initiale et la réponse au traitement. La cohorte à gravité modérée a atteint le taux de normalisation le plus élevé à 36,4 % (12 sur 33 patients), avec un intervalle de confiance à 95 % de 0,20 à 0,54. Le groupe à gravité moindre a suivi à 31,6 % (12 sur 38 patients, IC 95 % 0,16-0,47), tandis que les patients les plus gravement affectés n’ont atteint qu’un taux de normalisation de 23,8 % (5 sur 21 patients), IC 95 % 0,01-0,55(.

Les besoins en dose d’entretien de levokétoconazole étaient en accord avec l’intensité de la maladie. Les patients du groupe à gravité plus élevée nécessitaient en moyenne 631 mg par jour lors de l’entretien, passant à 741 mg lors de la dernière évaluation de dose. En revanche, les patients moins gravement affectés n’avaient besoin que de 475 mg par jour, atteignant 545 mg à la fin de l’étude. Le groupe modéré se situait entre ces deux extrêmes, à 548 mg et 611 mg respectivement.

Profil de sécurité selon le niveau de gravité de la maladie

Une observation clinique cruciale a concerné la surveillance de la sécurité hépatique. Les patients à gravité plus élevée ont présenté des taux accrus d’événements indésirables liés au foie d’intérêt particulier — atteignant 14 % contre 7,9 % chez les patients à gravité moindre et seulement 3,0 % dans le groupe modéré. Les arrêts dus à des événements indésirables ont également varié de manière significative, survenant chez 24 % de la cohorte à gravité la plus élevée contre 12-16 % dans les populations à gravité moindre.

Les anomalies des tests de fonction hépatique, notamment une augmentation des ALT, AST et GGT, ont montré une relation dose-réponse en lien avec la gravité initiale de la maladie. Ces données soulignent la nécessité d’une surveillance hépatique vigilante, en particulier chez les patients nécessitant des doses plus élevées de levokétoconazole.

À propos du syndrome de Cushing : contexte clinique

Le syndrome de Cushing endogène représente une maladie endocrinienne rare mais potentiellement mortelle, caractérisée par une surproduction soutenue de cortisol, souvent due à des adénomes hypophysaires. La maladie touche principalement des adultes entre 30 et 50 ans, avec une incidence trois fois plus élevée chez les femmes que chez les hommes.

Les manifestations cliniques touchent plusieurs systèmes organiques. Les femmes rapportent souvent des irrégularités menstruelles, des difficultés de fertilité et des symptômes androgéniques tels que l’hirsutisme et l’acné. Les complications systémiques sont particulièrement préoccupantes : troubles métaboliques comme le diabète et l’hypertension, fragilité vasculaire, détérioration musculosquelettique, et séquelles psychiatriques incluant dépression et anxiété. Sans intervention, la survie à cinq ans n’est que d’environ 50 %.

Levokétoconazole : mécanisme et développement clinique

Recorlev représente l’énantiomère 2S,4R pur du kétoconazole, agissant comme un inhibiteur sélectif de la synthèse du cortisol. Cette formulation cible les patients présentant une hypercortisolémie endogène lorsque l’intervention chirurgicale est impossible ou infructueuse.

Le programme de développement comprenait deux essais pivot de phase 3. L’étude SONICS a démontré la capacité du levokétoconazole à réduire significativement la moyenne du cortisol urinaire libre tout en normalisant les niveaux sans nécessiter d’augmentation de dose — répondant aux critères principaux et secondaires. L’essai LOGICS, une étude randomisée en double aveugle contrôlée par placebo avec retrait, a confirmé l’efficacité et la sécurité à travers ses propres critères principaux et secondaires clés. Une étude en ouvert en cours, OPTICS, continue de recueillir des données sur la sécurité et l’efficacité à long terme.

La FDA a approuvé le médicament en décembre 2021, avec des désignations de médicament orphelin de la FDA et de l’EMA, reflétant le besoin médical non satisfait dans cette population de maladie rare.

Considérations de sécurité et exigences de surveillance

Informations de sécurité critiques :

Recorlev comporte un avertissement encadré concernant deux préoccupations majeures : hépatotoxicité et prolongation de l’intervalle QT.

Des cas d’hépatotoxicité, y compris des issues fatales et des nécessités de transplantation hépatique, ont été documentés avec des formulations orales de kétoconazole. Certains patients affectés ne présentaient pas de facteurs de risque évidents de maladie hépatique. Les cliniciens doivent évaluer les enzymes hépatiques avant le début du traitement et tout au long du traitement.

La prolongation de l’intervalle QT se produit de manière dose-dépendante avec l’exposition au levokétoconazole. Cette anomalie électrique cardiaque peut entraîner des arythmies potentiellement mortelles, y compris la torsade de pointes. Un électrocardiogramme de référence et la correction des anomalies électrolytiques doivent être réalisés avant le traitement, avec une surveillance cardiaque et électrolytique continue pendant la thérapie.

Contre-indications :

• Maladie hépatique avancée, élévation des transaminases >3x ULN au départ, ou antécédents de lésion hépatique induite par un azole
• Médicaments concomitants prolongeant l’intervalle QT
• QTcF >470 msec, antécédents d’arythmie ou syndrome du QT long
• Hypersensibilité au levokétoconazole ou au kétoconazole
• Médicaments substrats sensibles de CYP3A4

Profil des réactions indésirables :

Les réactions les plus fréquemment rapportées )>20%( incluent nausées/vomissements, troubles électrolytiques )hypokaliémie(, manifestations hémorragiques, hypertension, céphalées, lésions hépatiques, saignements utérins anormaux, affections dermatologiques, fatigue, symptômes gastro-intestinaux, douleurs articulaires, infections respiratoires, douleurs musculaires, arythmies cardiaques, douleurs dorsales, troubles du sommeil et rétention liquidienne.

La réduction du cortisol induite par Recorlev peut précipiter une hypocortisolisme avec un risque d’insuffisance surrénalienne — se manifestant par nausées, fatigue, douleurs abdominales, et potentiellement une hypotension pouvant mettre en danger la vie. La baisse de testostérone chez les deux sexes peut entraîner des dysfonctionnements sexuels et des modifications de l’humeur. Les femmes allaitantes doivent éviter l’allaitement pendant le traitement et pendant un jour après la fin du traitement.

Implications pour la pratique clinique

Cette analyse exploratoire renforce le concept de médecine de précision dans la gestion des maladies endocriniennes rares. La relation démontrée entre la charge initiale de la maladie et plusieurs résultats cliniques — allant de l’efficacité à la posologie en passant par la sécurité — suggère que la stratification avant traitement pourrait améliorer la gestion individualisée des patients.

La relation inverse entre le mUFC de référence et le taux d’événements indésirables souligne particulièrement l’importance d’une surveillance de sécurité renforcée. Les cliniciens peuvent raisonnablement anticiper des exigences accrues en pharmacovigilance dans les populations gravement affectées, tout en pouvant simplifier les protocoles de surveillance pour les présentations moins sévères, à condition que l’évaluation rigoureuse se poursuive.

À propos de Xeris Biopharma Holdings, la société biopharmaceutique basée à Chicago, détient un portefeuille comprenant Gvoke )formulation de glucagon(, Keveyis )thérapie pour la paralysie périodique, et Recorlev. La société exploite ses technologies de formulation propriétaires XeriSol et XeriJect pour soutenir l’expansion continue de son pipeline et la durabilité commerciale à long terme.