ARX517 démontre une activité anti-tumorale robuste avec un bilan de sécurité exceptionnel chez des patients mCRPC fortement prétraités : données de l'essai de phase 1 APEX-01

Ambrx Biopharma (NASDAQ : AMAM) a publié des données cliniques convaincantes provenant de la phase 1 de son essai en cours APEX-01, mettant en avant le potentiel de l’ARX517 en tant que thérapie transformative pour les patients atteints de cancer de la prostate métastatique résistant à la castration (mCRPC) qui ont épuisé les options de traitement conventionnelles. L’essai de phase 1/2 APEX-01 représente la seule investigation basée aux États-Unis d’un conjugué anticorps-médicament (ADC) ciblant le PSMA dans cette population de patients.

Efficacité clinique forte sur plusieurs critères

L’essai a recruté 65 patients atteints de mCRPC fortement prétraités, avec une exposition médiane à quatre thérapies systémiques antérieures et un maximum de 13 lignes de traitement précédentes. À des doses thérapeutiques allant de 2,0 à 2,88 mg/kg (Cohortes 6-8), l’ARX517 a produit des réponses anticancéreuses significatives :

Données de réponse PSA : Parmi la cohorte étudiée, 52 % des patients (12 sur 23) ont obtenu une réduction du PSA de 50 % ou plus. Le schéma de réponse dépendant de la dose était particulièrement remarquable — à la dose de 2,0 mg/kg, 50 % des patients (7 sur 14) ont connu des réductions du PSA50, contre 25 % (4 sur 16) à la dose inférieure de 1,4 mg/kg. De plus, des réponses profondes au PSA avec des réductions de 90 % ou plus ont été observées chez 36 % des patients du cohorte à 2,0 mg/kg, suggérant qu’une augmentation de la dose améliore le bénéfice thérapeutique.

Résultats sur l’ADN tumoral circulant : Au-delà des mesures du PSA, 81 % des patients (17 sur 21) ont montré une réduction de 50 % ou plus de l’ADN tumoral circulant (ctDNA), un marqueur de plus en plus reconnu pour sa signification pronostique dans les cancers avancés de la prostate. Parmi les patients avec des lésions cibles mesurables, 50 % (2 sur 4) ont présenté une réduction de plus de 30 % de la taille des lésions, y compris des cas de régression dans les métastases hépatiques et pulmonaires.

Succès chez le groupe ayant déjà été traité : Notamment, même parmi les six patients ayant déjà reçu une thérapie radionucléide ciblant le PSMA, la moitié a obtenu des réductions PSA50 à des doses thérapeutiques, indiquant un potentiel bénéfice dans une maladie fortement résistante au traitement.

Profil de sécurité distinctif

L’un des aspects les plus remarquables des données sur l’ARX517 est son profil de sécurité exceptionnellement favorable — particulièrement notable compte tenu de l’état avancé de la maladie et de l’exposition préalable extensive des patients inclus. Sur l’ensemble des 65 patients à tous les niveaux de dose évalués, aucun événement indésirable grave lié au traitement ni toxicité limitant la dose n’a été rapporté.

Les interruptions de traitement dues à la toxicité du médicament n’ont concerné que 3 % des participants (2 sur 65). Les événements indésirables de grade 3 ou supérieur liés au traitement étaient rares, affectant seulement 9,2 % de l’ensemble de la cohorte (6 sur 65 patients) et 13 % des patients recevant des doses thérapeutiques (4 sur 32 à 2,0-2,88 mg/kg). Ces événements de grade 3 comprenaient une lymphopénie (trois cas), une thrombocytopénie transitoire (deux cas), et une dysfonction ventriculaire gauche asymptomatique (un cas, non classée comme grave).

L’absence d’événements indésirables de grade 4 ou 5 liés au traitement constitue un avantage de sécurité significatif. Les effets indésirables de faible grade sont survenus à des fréquences modérées, avec une bouche sèche (24 %), une sécheresse oculaire (22 %), et de la fatigue (20 %) étant les toxicités de grade 1-2 les plus courantes. Ce profil de tolérance se compare favorablement à d’autres thérapies systémiques dans le traitement du cancer de la prostate avancé.

Caractéristiques pharmacocinétiques soutenant l’efficacité de l’ADC

Le profil pharmacocinétique de l’ARX517 renforce son potentiel clinique. Les données PK à tous les niveaux de dose testés ont montré des courbes de concentration-temps totales d’anticorps et d’ADC pratiquement superposables, indiquant une stabilité robuste de l’ADC en circulation. De manière critique, le composé présente une libération prématurée minimale de la charge utile — les concentrations sériques de la charge utile cytotoxique libre sont restées exceptionnellement faibles, avec un rapport molaire de charge utile libre sur ADC intact de seulement 0,06 %, suggérant une livraison ciblée de l’agent cytotoxique actif spécifiquement aux cellules malignes exprimant le PSMA tout en minimisant l’exposition aux tissus sains.

Population de patients reflétant un besoin non satisfait dans le monde réel

Les critères d’inclusion de l’APEX-01 et la composition du cohorte résultante soulignent la gravité de la maladie chez les patients susceptibles de bénéficier de l’ARX517. Tous les patients inclus avaient déjà reçu au moins deux thérapies systémiques approuvées par la FDA pour la maladie métastatique, y compris une exposition obligatoire aux inhibiteurs de la voie des récepteurs androgènes de seconde génération (ARPIs). Dans la cohorte, 97 % ont reçu soit de l’abiratérone, soit de l’enzalutamide, avec 48 % ayant reçu les deux agents de façon séquentielle. Au-delà de la thérapie hormonale, 66 % avaient déjà été traités par taxanes, 46 % avaient subi une immunothérapie, et 17 % avaient reçu une thérapie radionucléide ciblant le PSMA. Il s’agit d’une population en phase terminale avec des options thérapeutiques limitées.

Perspective clinique et développement futur

Le Dr Oliver Sartor, oncologue médical expérimenté avec plus de trente ans de recherche et de pratique clinique sur le cancer de la prostate, a souligné l’importance de ces résultats : « Les patients atteints de mCRPC en phase avancée disposent d’un nombre limité d’options thérapeutiques systémiques efficaces. Les données de l’APEX-01 révèlent des diminutions encourageantes du PSA et des réductions de ctDNA, qui indiquent tous deux une utilité clinique potentielle. Combiné à un profil de sécurité démontré et à des signaux précoces d’efficacité, cet agent en cours d’investigation mérite d’être poursuivi dans son développement. »

Le Dr John Shen de UCLA, investigateur de l’APEX-01, a ajouté que les données de réponse PSA sont particulièrement encourageantes compte tenu de la forte prétraitance de la population étudiée, notant que les patients inclus avaient généralement épuisé toutes les modalités de traitement standard et approuvées.

Poursuite de l’escalade de dose et progression de l’essai

L’amélioration constante de la réponse PSA dépendante de la dose, combinée à l’absence de toxicités limitant la dose et d’événements graves, a justifié la poursuite de l’essai. La cohorte 8, évaluant l’ARX517 à 2,88 mg/kg, reste en phase d’expansion. Parallèlement, la cohorte 9 à 3,4 mg/kg a été lancée en escalade, dans le but d’identifier la dose thérapeutique optimale qui maximise le bénéfice anti-tumoral tout en maintenant le profil de sécurité favorable observé à ce jour. Cette progression reflète la confiance dans la fenêtre thérapeutique de l’ARX517, basée sur la donnée du 5 septembre 2023.

L’essai APEX-01 a débuté en juillet 2021 et continue d’avancer en tant que seule investigation clinique basée aux États-Unis d’un ADC ciblant le PSMA pour le mCRPC. Les objectifs principaux restent l’évaluation de la sécurité, de la tolérabilité de l’ARX517 et la détermination d’une dose recommandée pour la phase 2, avec des résultats attendus pour guider la prochaine étape de développement clinique dans cette population de patients en difficulté.