Belzutifan obtient l'approbation de la FDA en tant que nouvel inhibiteur de HIF-2α pour le traitement du carcinome rénal avancé résistant au traitement

Option de traitement révolutionnaire pour les patients ayant échoué à la thérapie ciblée PD-1/PD-L1 et VEGF

Une étape historique : première nouvelle classe de médicaments pour le traitement du RCC avancé approuvée depuis environ une décennie

La Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a approuvé WELIREG (belzutifan), marquant une avancée significative en oncologie. Ce médicament oral représente la première classe d’inhibiteurs de la facteur de transcription hypoxie-inducible de type 2 alpha (HIF-2α) spécifiquement autorisée pour les patients adultes atteints de carcinome rénal avancé (RCC) ayant déjà présenté une progression de la maladie malgré un traitement antérieur par un inhibiteur de point de contrôle PD-1 ou PD-L1 et un inhibiteur de la tyrosine kinase du récepteur VEGF.

Cette décision réglementaire revêt une importance particulière car elle introduit la première nouvelle classe thérapeutique pour le RCC avancé depuis 2015, comblant une lacune critique dans le traitement des patients ayant peu d’options après des combinaisons de thérapies immunitaires et ciblées standard.

Données cliniques soutenant l’approbation de WELIREG

L’approbation repose sur des données convaincantes issues de LITESPARK-005, un essai contrôlé randomisé spécifiquement conçu pour évaluer l’efficacité dans cette population de patients difficile. L’étude a recruté 746 patients atteints de RCC à cellules claires non résécable, localement avancé ou métastatique, dont la maladie avait progressé après un traitement par inhibiteur de point de contrôle et thérapies dirigées contre VEGF, administrés soit en séquence, soit en concomitance.

Les participants ont été répartis de manière aléatoire en proportions égales pour recevoir soit WELIREG à 120 mg par jour (n=374), soit l’évérolimus à 10 mg par jour (n=372). La stratification a pris en compte la classification du risque selon le International Metastatic RCC Database Consortium et le nombre d’interventions antérieures ciblant VEGF.

Profil d’efficacité supérieur démontré

L’essai a atteint son objectif principal, révélant un avantage significatif en termes de survie sans progression (PFS) pour WELIREG par rapport à l’évérolimus. Le ratio de risque de 0,75 (IC à 95 % : 0,63-0,90 ; p=0,0008) indique une réduction de 25 % du risque de progression ou de décès. La médiane de PFS a atteint 5,6 mois dans les deux groupes, bien que le groupe WELIREG ait montré une amélioration globale des mesures de contrôle de la maladie.

Les taux de réponse ont également distingué la performance clinique de WELIREG. Le taux de réponse objective (ORR) pour WELIREG a atteint 22 % (IC à 95 % : 18-27), comprenant 3 % de réponses complètes et 19 % de réponses partielles. En comparaison, l’évérolimus n’a obtenu qu’un ORR de 4 % (IC à 95 % : 2-6), sans réponse complète documentée. Parmi les 82 patients traités par WELIREG ayant obtenu une réponse confirmée, 30 % ont maintenu leur bénéfice thérapeutique pendant au moins 12 mois.

Les données de survie globale sont encore immature à la date de coupure de l’analyse, avec 59 % des participants randomisés ayant vécu un événement.

Profil de sécurité et considérations cliniques

WELIREG nécessite une surveillance attentive et un accompagnement des patients en raison de plusieurs signaux de sécurité importants. Le médicament comporte un avertissement encadré concernant la toxicité reproductive — l’exposition pendant la grossesse peut causer des dommages à l’embryon ou au fœtus, ce qui nécessite une vérification de la grossesse avant le début du traitement et l’utilisation continue d’une contraception efficace non hormonale pendant le traitement. WELIREG peut réduire l’efficacité des méthodes contraceptives hormonales.

Une toxicité hématologique a été identifiée comme une préoccupation notable, avec une anémie fréquente pouvant nécessiter une transfusion. Une anémie sévère a été documentée chez 5 % des patients, avec des interruptions de dose nécessaires chez 8 % en raison de réductions d’hémoglobine, et des réductions de dose requises chez 3,2 %.

L’hypoxie constitue une autre considération de sécurité importante, affectant 7 % des patients en tant qu’événement indésirable grave. Cette complication peut nécessiter l’arrêt du traitement, une oxygénothérapie supplémentaire ou une hospitalisation. Des interruptions de dose liées à l’hypoxie ont été observées chez 5 % des patients, avec un arrêt définitif chez 1,1 %.

Des réactions indésirables graves sont survenues chez 38 % des patients traités par WELIREG. Parmi ces événements, on trouve la pneumonie (3,5%), l’hémorragie (3 %), et l’épanchement pleural (2,2 %). Des réactions indésirables fatales sont survenues chez 3,2 % des patients traités, la septicémie et l’hémorragie représentant chacune 0,5 %.

L’arrêt définitif du traitement en raison d’effets indésirables est survenu chez 6 % des patients. Des réductions de dose ont été nécessaires chez 13 % de la cohorte de traitement, le plus souvent pour hypoxie (5 %) et anémie (3,2 %).

Les réactions indésirables les plus fréquentes (≥25 %), comprenant à la fois des événements cliniques et des anomalies de laboratoire, incluent la réduction de l’hémoglobine, la fatigue, l’inconfort musculosquelettique, l’élévation de la créatinine, la réduction des lymphocytes, l’augmentation des transaminases hépatiques, l’hyponatrémie, l’hyperkaliémie et l’élévation de l’aspartate aminotransférase.

Signification clinique et implications futures

Cette approbation, qui modifie le paysage thérapeutique pour les patients atteints de RCC avancé, répond à un besoin critique d’options dans cette population résistante. Avant cette autorisation, aucun traitement n’avait été spécifiquement évalué et approuvé pour les patients dont la tumeur progressait malgré une exposition séquentielle ou concomitante à l’inhibition de point de contrôle et à la thérapie ciblée VEGF, représentant un défi clinique distinct nécessitant de nouvelles approches thérapeutiques.

La durée médiane d’exposition à WELIREG s’est étendue à 7,6 mois, avec une participation des patients allant de 0,1 à 28,5 mois, démontrant une tolérance suffisante du médicament pour un traitement prolongé chez des candidats judicieusement sélectionnés.