PC14586 Menunjukkan Respons Klinis Bermakna pada Tumor Padat Mutan TP53 Y220C—Poin Data Kunci Fase 1 dari Uji Coba PYNNACLE

Menembus Kebutuhan yang Belum Terpenuhi

PMV Pharmaceuticals mengungkapkan temuan penting Fase 1 dari uji klinis PYNNACLE, menunjukkan bahwa PC14586, kandidat onkologi presisi yang dirancang untuk menargetkan mutasi TP53 Y220C, memberikan manfaat terapeutik nyata di berbagai tumor padat lanjutan. Data yang dirilis secara mendadak ini, yang dipresentasikan di Konferensi Internasional AACR-NCI-EORTC 2023 tentang Target Molekuler dan Terapi Kanker, menegaskan mengapa terapi investigasi ini mendapatkan perhatian besar di bidangnya.

Selama beberapa dekade, mutasi p53 telah menjadi kerentanan terapeutik utama. Sekitar setengah dari semua kanker manusia mengandung perubahan p53, namun sampai saat ini, tidak ada obat yang disetujui secara khusus untuk mengatasi varian TP53 Y220C—mutasi yang ditemukan pada sebagian pasien dengan opsi pengobatan terbatas. PC14586 mengisi kekosongan ini dengan berfungsi sebagai reaktivator p53 generasi pertama.

Cara Kerja PC14586: Menargetkan Struktur Mutan

Mekanisme obat ini bergantung pada pendekatan struktural yang cerdas: PC14586 secara selektif mengikat ke kantong khusus yang dibuat oleh mutasi TP53 Y220C, secara esensial “mengoreksi” geometri protein yang menyimpang dan mengembalikan kemampuan tumor-suppressing-nya. Struktur PC14586 yang ditargetkan ini memungkinkan protein p53 mutan untuk mendapatkan kembali fungsi wild-type, memicu apoptosis pada sel kanker sambil meminimalkan efek samping di luar target.

Hasil Klinis: Efikasi di Berbagai Jenis Tumor

Di antara 67 pasien yang dapat dievaluasi keamanannya dan diobati dengan dosis efektif (1150 mg per hari dan di atasnya), muncul respons penyakit yang berarti:

• Tingkat respons: Pada Dosis Fase 2 yang Direkomendasikan sebesar 2000 mg per hari, tingkat respons keseluruhan yang dikonfirmasi mencapai 38% (6 dari 16 pasien yang dapat dievaluasi); di seluruh rentang dosis efektif, 34% dari 38 pasien menunjukkan respons.
• Respons yang tahan lama: Durasi respons median adalah tujuh bulan, menunjukkan manfaat klinis yang berkelanjutan daripada perbaikan sementara.
• Keanekaragaman tumor: Respons yang dikonfirmasi didokumentasikan di berbagai tumor padat, termasuk ovarium, payudara, prostat, paru-paru sel kecil, dan endometrium—semuanya mengandung mutasi TP53 Y220C dan status KRAS wild-type.

Populasi pasien ini sangat banyak mendapatkan pengobatan sebelumnya, dengan median tiga garis terapi sistemik (rentang 1-9), menunjukkan bahwa PC14586 tetap aktif bahkan dalam skenario resistensi obat.

Profil Keamanan: Tolerabilitas yang Menguntungkan

Peristiwa adverse terkait pengobatan sebagian besar bersifat ringan hingga sedang (Grade 1-2), dengan efek samping paling umum berupa mual, muntah, dan peningkatan kreatinin darah—masing-masing terjadi pada lebih dari 20% pasien. Yang penting, hanya 3% pasien yang berhenti pengobatan karena adverse events, menyoroti keunggulan tolerabilitas. Secara khusus, toksisitas gastrointestinal membaik ketika PC14586 dikombinasikan dengan makanan, menawarkan strategi mitigasi yang sederhana.

Strategi Fase 2: Pemilihan Pasien Presisi

Berdasarkan pola efikasi Fase 1 yang muncul, PMV mengidentifikasi populasi pasien Fase 2 yang disempurnakan: mereka dengan tumor positif TP53 Y220C dan status KRAS wild-type. Populasi ini mencakup sekitar 90% dari semua pasien dengan mutasi TP53 Y220C, mewakili keseimbangan optimal antara presisi terapeutik dan ukuran pasar yang dapat diatasi. Perusahaan berencana memulai uji klinis registrasi Fase 2 pada awal 2024, menandai titik balik penting.

Signifikansi Klinis

Dr. Alison M. Schram, Onkolog Medis di Memorial Sloan Kettering Cancer Center dan Peneliti Studi PYNNACLE, menegaskan: “Pasien dengan mutasi TP53 Y220C saat ini tidak memiliki terapi target yang disetujui. Data keamanan dan efikasi hari ini menunjukkan bahwa PC14586 dapat memenuhi kebutuhan medis yang belum terpenuhi secara signifikan pada tumor padat lanjutan.”

FDA sebelumnya memberikan penunjukan Fast Track kepada PC14586 untuk tumor padat lokal lanjutan atau metastatik dengan mutasi TP53 Y220C, mempercepat jalur peninjauan regulasi.

Melihat ke Depan

Hasil Fase 1 ini memvalidasi potensi terapeutik onkologi presisi yang menargetkan p53. Saat PC14586 maju ke tahap pendaftaran Fase 2, bidang ini menantikan konfirmasi efikasi pada populasi pasien yang disempurnakan—langkah penting menuju kemungkinan menjadi terapi reaktivator p53 pertama yang disetujui di berbagai jenis kanker.