PRX005 mencapai tonggak penting dalam pengembangan klinis: Antibodi anti-Tau baru menunjukkan kemampuan menembus penghalang darah-otak yang luar biasa

Arus Baru Pengobatan Protein Tau Alzheimer

Alzheimer sebagai penyakit neurodegeneratif paling umum di dunia mempengaruhi sekitar 50 juta pasien. Ciri patologis utama dari penyakit mematikan ini adalah akumulasi dua jenis protein abnormal: plak β-amiloid dan neurofibrillary tangles Tau. Di antaranya, proses penyebaran protein Tau sangat penting—bukti ilmiah menunjukkan bahwa Tau patologis menyebar secara bertahap di otak melalui transfer antar sel, proses ini diduga dimediasi oleh “benih” Tau yang mengandung MTBR (domain pengikat mikrotubulus).

Penelitian terbaru menemukan bahwa tingkat fragmen MTBR dalam cairan serebrospinal berkorelasi lebih kuat dengan tingkat demensia dan neurofibrillary tangles Tau pada Alzheimer dibandingkan fragmen dari wilayah Tau lainnya. Ini menunjukkan bahwa wilayah MTBR mungkin menjadi target utama pengobatan.

Desain Unik PRX005 dan Validasi Klinis

Prothena bekerja sama dengan Bristol Myers Squibb menghasilkan PRX005 yang menggunakan desain antibodi tiga epitope, secara khusus menargetkan R1, R2, dan R3 dari wilayah MTBR protein Tau, sekaligus menargetkan dua isoform Tau 3R dan 4R. Inovasi dari desain ini adalah kemampuannya untuk menghalangi masuknya Tau patologis ke neuron—fitur yang sulit dicapai oleh antibodi lain yang menargetkan wilayah Tau berbeda.

Dalam uji klinis manusia pertama, 19 sukarelawan sehat secara acak dibagi ke dalam tiga kelompok dosis bertahap (rendah, sedang, tinggi) dengan rasio 3:1 menerima injeksi intravena tunggal PRX005 atau plasebo. Uji coba berlangsung selama sekitar dua bulan masa tindak lanjut.

Temuan Kunci dari Hasil Uji Coba

Keamanan dan Tolerabilitas

Semua tiga kelompok dosis PRX005 menunjukkan keamanan dan tolerabilitas yang baik. Tidak ada kejadian buruk terkait pengobatan yang serius selama uji coba, dan parameter keamanan lainnya juga tidak menunjukkan perubahan klinis yang relevan. Ini menjadi dasar untuk uji coba pemberian berulang selanjutnya.

Farmakokinetik dan Penembusan ke Cairan Serebrospinal

Konsentrasi PRX005 dalam plasma meningkat secara proporsional terhadap dosis, sesuai dengan farmakokinetik linier yang diharapkan. Yang lebih penting, tingkat eksposur ke cairan serebrospinal pada kelompok dosis tinggi menunjukkan penetrasi sistem saraf pusat yang kuat—rasio cairan serebrospinal terhadap plasma mencapai 0,2% (hari ke-29), menandakan antibodi mampu berikatan secara signifikan dengan target di sistem saraf pusat.

Evaluasi Imunogenisitas

PRX005 menunjukkan karakter imunogenisitas yang baik, tanpa adanya reaksi antibodi yang dipicu obat secara berkelanjutan. Hal ini sangat penting untuk keberlanjutan pengobatan jangka panjang.

Dukungan Ilmiah dari Laboratorium ke Klinik

Pengembangan PRX005 didasarkan pada bukti pra-klinis yang solid. Dalam model in vitro dan hewan, antibodi yang menargetkan wilayah MTBR menunjukkan keunggulan dalam menghambat penangkapan Tau dan neurotoksisitas. Secara spesifik, PRX005 secara signifikan menurunkan patologi Tau di dalam neuron pada model tikus transgenik Tau, melindungi hewan dari defek perilaku; di sistem in vitro, antibodi ini sepenuhnya mencegah penangkapan Tau oleh neuron. Data ini memberikan prediksi keberhasilan klinisnya dalam model hewan Alzheimer.

Langkah Selanjutnya: Uji Pemberian Berulang dan Studi Pasien

Saat ini, uji fase satu dengan pemberian berulang (MAD) yang melibatkan pasien masih berlangsung. Uji yang lebih menantang ini akan menilai performa PRX005 pada pasien nyata, dengan hasil utama diharapkan diumumkan sebelum akhir 2023.

Potensi Pengobatan yang Lebih Luas

Portofolio obat Alzheimer Prothena tidak terbatas pada PRX005. Perusahaan sedang mengembangkan strategi multi-arah termasuk imunoterapi antibodi generasi berikutnya, molekul kecil, dan vaksin, bertujuan membangun paradigma pengobatan baru di atas pengobatan generasi pertama. Selain Alzheimer, pipeline Prothena juga mencakup amyloidosis AL, amyloidosis ATTR, Parkinson, dan penyakit neurodegeneratif lainnya.

Kemajuan ini mencerminkan pemahaman yang semakin mendalam tentang protein yang salah lipat dan gangguan fungsi saraf, menandai potensi titik balik dalam pengobatan penyakit neurodegeneratif.