Terobosan Dostarlimab: FDA Memberikan Persetujuan JEMPERLI untuk Pengobatan Kanker Endometrium Lanjut

Isyarat Tonggak Klinis Memberikan Harapan Baru untuk Kanker yang Sulit Diobati

Badan Pengawas Obat dan Makanan AS telah menyetujui JEMPERLI (dostarlimab-gxly), sebuah imunoterapi inovatif yang dirancang untuk melawan kanker endometrium defisiensi perbaikan mismatch (dMMR). Persetujuan ini menandai kemajuan signifikan dalam opsi pengobatan bagi pasien dengan penyakit berulang atau lanjut yang terbukti resisten terhadap kemoterapi berbasis platinum.

Dostarlimab berfungsi sebagai antibodi antagonis PD-1, sebuah mekanisme yang membantu membuka sistem imun tubuh untuk menargetkan sel kanker. Obat ini secara khusus menangani pasien kanker endometrium yang tumor-nya tidak memiliki protein perbaikan mismatch yang berfungsi—sebuah biomarker yang menunjukkan potensi respons terhadap imunoterapi. Persetujuan diberikan melalui jalur percepat (persetujuan dipercepat) berdasarkan tingkat respons tumor dan daya tahan respons tersebut, mengakui kebutuhan klinis mendesak yang dihadapi populasi pasien ini.

Ilmu di Balik Keberhasilan

Pengembangan dostarlimab merupakan pencapaian kolaboratif antara beberapa organisasi. AnaptysBio mengembangkan antibodi ini menggunakan platform penemuan antibodi somatic hypermutation (SHM) miliknya—sebuah teknologi yang kini telah menghasilkan delapan kandidat terapeutik dalam pengembangan klinis. Dari delapan program dalam pipeline ini, JEMPERLI menjadi yang pertama mendapatkan otorisasi FDA, memvalidasi potensi platform tersebut untuk menghasilkan terapeutik yang bermakna secara klinis.

TESARO, Inc., yang diakuisisi oleh GSK, bertanggung jawab untuk memajukan dostarlimab melalui pengembangan klinis. Struktur kolaborasi ini memungkinkan AnaptysBio untuk tetap fokus pada penemuan sambil mendapatkan manfaat dari infrastruktur pengembangan dan komersialisasi GSK. Model kemitraan ini terbukti produktif, dengan dostarlimab sudah menunjukkan janji di berbagai tipe tumor selain indikasi awal yang disetujui.

Implikasi Keuangan dan Struktur Tonggak

Persetujuan FDA memicu pembayaran tonggak $20 juta dolar secara langsung kepada AnaptysBio. Ini merupakan puncak dari pencapaian regulasi sebelumnya—perusahaan sebelumnya menerima $10 juta dolar saat FDA menerima pengajuan awal, dan tambahan $10 juta dolar saat FDA kemudian menerima pengajuan yang diperluas untuk tumor padat tambahan.

Kesempatan finansial di masa depan tetap besar. Hingga $45 juta dolar dalam pembayaran tonggak regulasi tambahan dapat diperoleh saat mencapai persetujuan di masa depan di Amerika Serikat dan Eropa. Selain pencapaian regulasi, keberhasilan komersial dapat menghasilkan $165 juta dolar dalam tonggak berbasis penjualan jika dostarlimab mencapai ambang pendapatan tahunan tertentu.

Pengaturan royalti mencerminkan pembagian pendapatan berjenjang: AnaptysBio menerima 8% dari penjualan bersih global tahunan di bawah $1 miliar, meningkat menjadi 12-25% dari penjualan yang melebihi ambang tersebut. Struktur ini mendorong kinerja komersial yang kuat sekaligus memastikan AnaptysBio mendapatkan manfaat yang berarti dari keberhasilan pasar dostarlimab.

Memperluas Pipeline Pengembangan Klinis

Indikasi yang disetujui dostarlimab menangani pasien dengan kanker endometrium berulang atau lanjut dMMR yang telah mengalami progresi setelah kemoterapi berbasis platinum. Namun, program klinis yang sedang berlangsung menunjukkan potensi aplikasi yang jauh lebih luas.

Terutama, uji fase III RUBY sedang mengevaluasi kombinasi dostarlimab dengan kemoterapi standar untuk kanker endometrium lanjut berulang atau primer. Secara terpisah, studi FIRST menguji dostarlimab plus niraparib versus kemoterapi platinum standar sebagai pengobatan lini pertama untuk kanker ovarium epitel non-mukosa stadium III/IV.

Penelitian tambahan sedang berlangsung di berbagai kanker ovarium resistensi platinum, kanker paru non-sel kecil, multiple myeloma, dan melanoma, menunjukkan bahwa dostarlimab mungkin akhirnya dapat mengatasi berbagai tipe kanker dan pengaturan pengobatan.

Profil Keamanan dan Pertimbangan Klinis

Penghambat checkpoint imun seperti dostarlimab mengaktifkan sistem imun untuk menyerang kanker, yang kadang-kadang dapat memicu reaksi imun yang tidak diinginkan. Pasien dan klinisi harus tetap waspada terhadap kejadian adverse yang dimediasi imun yang mempengaruhi organ apa pun.

Pneumonitis yang Dimediasi Imun: Terjadi pada 1,1% pasien, dengan 0,9% mengalami tingkat keparahan Grade 2 dan 0,2% Grade 3. Sekitar 80% kasus pneumonitis sembuh; namun, 33% pasien yang melanjutkan dostarlimab mengalami kekambuhan.

Kolitis yang Dimediasi Imun: Terjadi pada 1,4% pasien (0,7% Grade 3, 0,7% Grade 2). Perlu dicatat, kolitis tidak menyebabkan penghentian pengobatan pada pasien mana pun, dan 50% kasus akhirnya sembuh.

Gangguan Tiroid: Hipotiroidisme paling sering terjadi pada 5,6% (semua Grade 2), dengan 40% sembuh. Hipertiroidisme mempengaruhi 1,8% pasien, sembuh dalam 63% kasus. Tiroiditis jarang terjadi pada 0,5%.

Hepatitis: Hepatitis imun yang dimediasi Grade 3 terjadi pada 0,2% pasien tetapi sembuh dengan manajemen kortikosteroid.

Disfungsi Endokrin: Insufisiensi adrenal mempengaruhi 0,9% pasien, dengan penghentian diperlukan dalam satu kasus. Risiko hipofisitis ada dan memerlukan pemantauan terhadap gejala termasuk sakit kepala dan perubahan penglihatan.

Pertimbangan Lain: Nefritis (0,5), reaksi dermatologis, dan diabetes mellitus tipe 1 telah didokumentasikan. Manajemen biasanya melibatkan kortikosteroid dan, dalam kasus berat, penghentian atau interupsi pengobatan.

Pengembangan Pipeline Kompetitif

GSK terus memperluas kolaborasinya dengan AnaptysBio di luar dostarlimab. Dua antibodi tambahan sedang dalam pengembangan: cobolimab (sebagai antagonis anti-TIM-3) dan GSK4074386 (sebagai antagonis anti-LAG-3). Struktur kolaborasi ini memungkinkan AnaptysBio menerima tonggak pengembangan dan regulasi untuk dua indikasi pertama dari masing-masing kandidat, dengan potensi total tonggak mencapai $1,1 miliar.

Struktur royalti untuk program ini sedikit berbeda—AnaptysBio menerima 4-8% dari penjualan bersih global untuk cobolimab dan GSK4074386, plus 1% dari penjualan bersih global Zejula (niraparib) GSK, PARP inhibitor yang sering dikombinasikan dengan dostarlimab dalam uji coba yang sedang berlangsung.

Kemitraan yang berkembang ini menegaskan keberlanjutan komersial pendekatan imunoterapi sekaligus menunjukkan kemampuan AnaptysBio untuk menghasilkan beberapa program tahap klinis dari teknologi penemuan antibodi intinya.