Wawasan Klinis dari Uji Cintya Sindrom Cushing: Bagaimana Tingkat Keparahan Penyakit Pasien Membentuk Hasil Pengobatan Levoketoconazole

Xeris Biopharma mengungkapkan perspektif baru tentang dampak terapeutik levoketoconazole (Recorlev) dalam mengelola sindrom Cushing, dengan temuan yang menunjukkan bahwa tingkat keparahan penyakit dasar memainkan peran penting dalam menentukan respons pengobatan. Perusahaan membagikan wawasan ini di ENDO 2024 di Boston selama 1-4 Juni 2024, berdasarkan data yang dikumpulkan dari studi SONICS.

Memahami Faktor Keparahan Penyakit

Temuan inti ini menantang pendekatan satu-ukuran-untuk-semua dalam pengelolaan sindrom Cushing. Pasien yang menunjukkan kadar kortisol bebas urine (mUFC) dasar yang lebih rendah menunjukkan tingkat keberhasilan normalisasi kortisol yang jauh lebih tinggi dibandingkan dengan mereka yang menunjukkan manifestasi penyakit yang lebih nyata. Hubungan ini berlaku di berbagai parameter klinis, menunjukkan bahwa individualisasi protokol pengobatan berdasarkan beban penyakit awal dapat mengoptimalkan hasil pasien.

Menurut James Meyer, PharmD dan Direktur Senior Publikasi dan Komunikasi Medis di Xeris, “Hasil ini menunjukkan bahwa mengelompokkan pasien berdasarkan tingkat keparahan dasar memungkinkan klinisi untuk lebih baik memprediksi pola respons dan menyesuaikan strategi dosis secara lebih efektif. Pasien dengan presentasi yang kurang parah mungkin menormalkan kortisol dengan tingkat keberhasilan yang jauh lebih tinggi sambil memerlukan dosis pemeliharaan yang lebih rendah.”

Desain Penelitian dan Stratifikasi Pasien

Analisis eksploratori ini memeriksa 92 pasien dari kohort SONICS yang menerima pengobatan levoketoconazole. Peneliti membagi peserta menjadi tiga tingkat berdasarkan pengukuran mUFC dasar:

• Kelompok keparahan rendah: mUFC ≤ 2.5x batas atas normal (ULN), tingkat dasar 498,7 nmol/hari
• Kelompok keparahan sedang: mUFC >2.5x sampai ≤5x ULN, tingkat dasar 267,9 nmol/hari
• Kelompok keparahan tinggi: mUFC >5x ULN, tingkat dasar 1672,8 nmol/hari

Normalisasi Kortisol dan Kebutuhan Dosis

Stratifikasi ini mengungkapkan korelasi terbalik yang jelas antara beban kortisol dasar dan respons pengobatan. Kelompok keparahan sedang mencapai tingkat normalisasi tertinggi sebesar 36,4% (12 dari 33 pasien), dengan interval kepercayaan 95% sebesar 0,20 hingga 0,54. Kelompok keparahan rendah mengikuti dengan 31,6% (12 dari 38 pasien, CI 95% 0,16-0,47), sementara pasien yang paling parah hanya mencapai 23,8% normalisasi (5 dari 21 pasien), CI 95% 0,01-0,55(.

Kebutuhan dosis levoketoconazole pemeliharaan sesuai dengan tingkat keparahan penyakit. Pasien dalam kategori keparahan tinggi memerlukan dosis harian rata-rata 631 mg selama masa pemeliharaan, meningkat menjadi 741 mg pada penilaian dosis terakhir. Sebaliknya, pasien yang kurang parah hanya membutuhkan 475 mg per hari, mencapai 545 mg di akhir pengamatan. Kelompok sedang berada di antara rentang ini, masing-masing 548 mg dan 611 mg.

Profil Keamanan di Berbagai Tingkat Keparahan Penyakit

Pengamatan klinis penting muncul terkait pemantauan keamanan hati. Pasien dengan keparahan lebih tinggi mengalami tingkat kejadian efek samping terkait hati yang lebih tinggi—mencapai 14% dibandingkan 7,9% pada pasien keparahan lebih rendah dan hanya 3,0% pada kelompok sedang. Penghentian pengobatan karena efek samping juga bervariasi secara substansial, terjadi pada 24% dari kohort keparahan tertinggi versus 12-16% pada populasi keparahan lebih rendah.

Kelainan pada tes fungsi hati, termasuk peningkatan ALT, AST, dan GGT, menunjukkan hubungan dosis-respons yang sejalan dengan tingkat keparahan penyakit dasar. Data ini menegaskan pentingnya pemantauan hati secara ketat, terutama pada pasien yang memerlukan dosis levoketoconazole yang lebih tinggi.

Tentang Sindrom Cushing: Konteks Klinis

Sindrom Cushing endogen merupakan gangguan endokrin langka namun mengancam jiwa yang ditandai oleh produksi kortisol yang berlebihan secara terus-menerus, sering berasal dari adenoma pituitari. Kondisi ini terutama mempengaruhi orang dewasa antara usia 30-50 tahun, dengan wanita mengalami insiden tiga kali lipat dibanding pria.

Manifestasi klinis meliputi berbagai sistem organ. Wanita sering melaporkan gangguan menstruasi, tantangan kesuburan, dan gejala androgenik termasuk hirsutisme dan jerawat. Komplikasi sistemik yang sangat mengkhawatirkan meliputi gangguan metabolik seperti diabetes dan hipertensi, kerapuhan vaskular, kerusakan muskuloskeletal, dan sekuela psikiatri termasuk depresi dan kecemasan. Tanpa intervensi, tingkat kelangsungan hidup lima tahun hanya sekitar 50%.

Levoketoconazole: Mekanisme dan Pengembangan Klinis

Recorlev merupakan enansiomer 2S,4R murni dari ketokonazol, berfungsi sebagai inhibitor sintesis kortisol yang selektif. Formulasi ini ditujukan untuk pasien dengan hiperaktifitas kortisol endogen ketika intervensi bedah tidak memungkinkan atau gagal.

Program pengembangan mencakup dua uji coba fase 3 penting. Studi SONICS menunjukkan bahwa levoketoconazole mampu secara signifikan mengurangi rata-rata kortisol bebas urine sambil menormalkan kadar tanpa memerlukan peningkatan dosis—memenuhi kedua endpoint utama dan sekunder. Uji LOGICS, studi acak buta ganda terkendali plasebo dengan penarikan secara acak, mengonfirmasi temuan efektivitas dan keamanan melalui pencapaian endpoint utama dan sekunder utama. Studi OPTICS terbuka yang sedang berlangsung terus mengumpulkan data keamanan dan efektivitas jangka panjang.

FDA menyetujui pada Desember 2021, bersama dengan penetapan obat langka dari FDA dan European Medicines Agency, mencerminkan kebutuhan medis yang belum terpenuhi pada populasi penyakit langka ini.

Pertimbangan Keamanan dan Persyaratan Pemantauan

Informasi Keamanan Penting:

Recorlev membawa peringatan kotak yang mengatasi dua kekhawatiran utama: hepatotoksisitas dan prolongasi QT.

Kasus hepatotoksisitas, termasuk hasil fatal dan kebutuhan transplantasi hati, telah didokumentasikan dengan formulasi ketokonazol oral. Beberapa pasien yang terdampak tidak memiliki faktor risiko penyakit hati yang jelas. Klinisi harus mengevaluasi enzim hati sebelum memulai pengobatan dan selama pengobatan berlangsung.

Prolongasi interval QT terjadi secara dosis-bergantung dengan paparan levoketoconazole. Abnormalitas listrik jantung ini berpotensi menyebabkan aritmia yang mengancam jiwa termasuk torsades de pointes. Elektrokardiografi dasar dan koreksi ketidakseimbangan elektrolit harus dilakukan sebelum pengobatan, dengan pemantauan jantung dan elektrolit secara berkelanjutan selama terapi.

Kontraindikasi meliputi:

• Penyakit hati tingkat lanjut, peningkatan transaminase dasar >3x ULN, atau riwayat kerusakan hati akibat azole sebelumnya
• Obat yang memperpanjang QT secara bersamaan
• QTcF dasar >470 msec, riwayat aritmia, atau sindrom QT panjang
• Hipersensitivitas terhadap levoketoconazole atau ketokonazol
• Obat substrat CYP3A4 sensitif

Profil Reaksi Samping:

Reaksi yang paling sering dilaporkan )>20% insidens( meliputi mual/muntah, gangguan elektrolit )hipokalemia(, manifestasi perdarahan, hipertensi, sakit kepala, kerusakan hati, perdarahan uterus abnormal, temuan dermatologis, kelelahan, gejala gastrointestinal, nyeri sendi, infeksi saluran pernapasan, nyeri otot, aritmia jantung, nyeri punggung, gangguan tidur, dan retensi cairan.

Pengurangan kortisol yang diinduksi Recorlev dapat memicu hipokortisolisme dengan potensi insufisiensi adrenal—menyebabkan mual, kelelahan, nyeri perut, dan hipotensi yang mengancam jiwa. Penurunan testosteron pada kedua jenis kelamin dapat menyebabkan disfungsi seksual dan perubahan suasana hati. Wanita menyusui harus menghindari menyusui selama pengobatan dan selama satu hari setelah terapi selesai.

Implikasi untuk Praktik Klinis

Analisis eksploratori ini memperkuat konsep pengobatan presisi dalam pengelolaan penyakit endokrin langka. Hubungan yang terbukti antara beban penyakit dasar dan berbagai hasil klinis—mulai dari efektivitas, dosis, hingga keamanan—menunjukkan bahwa stratifikasi sebelum pengobatan dapat meningkatkan strategi manajemen pasien yang dipersonalisasi.

Hubungan terbalik antara mUFC dasar dan tingkat kejadian efek samping ini khususnya memerlukan perhatian dari sudut pandang pemantauan keamanan. Klinisi mungkin secara wajar mengantisipasi kebutuhan pengawasan farmakovigilans yang lebih intensif pada populasi yang sangat terdampak, sementara mungkin dapat menyederhanakan protokol pemantauan untuk presentasi penyakit yang lebih ringan, asalkan penilaian yang ketat tetap dilakukan.

Tentang Xeris Biopharma Holdings, organisasi biopharma yang berbasis di Chicago ini memiliki portofolio termasuk Gvoke )glucagon formulation(, Keveyis )terapi paralysis periodik(, dan Recorlev. Perusahaan memanfaatkan teknologi formulasi proprietary XeriSol dan XeriJect yang mendukung ekspansi pipeline yang berkelanjutan dan keberlanjutan komersial jangka panjang.