ARX517 Menunjukkan Aktivitas Anti-Tumor yang Kuat dengan Rekam Jejak Keamanan yang Luar Biasa pada Pasien mCRPC yang Sangat Telah Dirawat: Data Uji Coba Fase 1 APEX-01

Ambrx Biopharma (NASDAQ: AMAM) telah merilis data klinis yang menarik dari segmen Fase 1 dari uji coba APEX-01 yang sedang berlangsung, menunjukkan potensi ARX517 sebagai terapi transformasional bagi pasien dengan kanker prostat metastatik yang tahan kastrasi (mCRPC) yang telah kehabisan opsi pengobatan konvensional. Uji coba Fase 1/2 APEX-01 merupakan satu-satunya investigasi berbasis AS yang meneliti konjugat antibodi-obat (ADC) yang menargetkan PSMA pada populasi pasien ini.

Efikasi Klinis Kuat di Berbagai Endpoint

Uji coba ini melibatkan 65 pasien dengan mCRPC yang sangat banyak diobati sebelumnya, dengan paparan median terhadap empat terapi sistemik sebelumnya dan maksimal 13 garis pengobatan sebelumnya. Pada tingkat dosis terapeutik berkisar dari 2,0 hingga 2,88 mg/kg (Kohort 6-8), ARX517 memberikan respons anti-kanker yang bermakna:

Data Respons PSA: Di antara kohort yang dipelajari, 52% pasien (12 dari 23) mencapai pengurangan PSA sebesar 50% atau lebih. Pola respons yang tergantung dosis ini sangat mencolok—pada tingkat dosis 2,0 mg/kg, 50% pasien (7 dari 14) mengalami pengurangan PSA50, dibandingkan 25% (4 dari 16) pada dosis 1,4 mg/kg yang lebih rendah. Selain itu, respons PSA yang mendalam dengan pengurangan 90% atau lebih diamati pada 36% pasien di kohort 2,0 mg/kg, menunjukkan bahwa peningkatan dosis meningkatkan manfaat terapeutik.

Hasil DNA Tumor Sirkulasi: Selain metrik PSA, 81% pasien (17 dari 21) menunjukkan pengurangan 50% atau lebih dalam circulating tumor DNA (ctDNA), sebuah penanda yang semakin diakui pentingnya secara prognostik dalam kanker prostat stadium lanjut. Di antara pasien dengan lesi target yang dapat diukur, 50% (2 dari 4) menunjukkan pengurangan lebih dari 30% dalam ukuran lesi, termasuk kasus dengan regresi baik di metastasis hati maupun paru-paru.

Keberhasilan Kohort Berpengalaman Pengobatan: Yang menarik, bahkan di antara enam pasien yang sebelumnya menjalani terapi radionuklida yang menargetkan PSMA, setengahnya mencapai pengurangan PSA50 pada dosis terapeutik, menunjukkan potensi manfaat pada penyakit yang sangat tahan pengobatan.

Profil Keamanan yang Berbeda

Salah satu aspek paling luar biasa dari data ARX517 adalah profil keamanannya yang sangat menguntungkan—terutama mengingat kondisi penyakit yang sudah lanjut dan paparan pengobatan sebelumnya yang luas dari pasien yang terlibat. Di seluruh 65 pasien di setiap tingkat dosis yang dievaluasi, tidak ada kejadian buruk serius terkait pengobatan atau toksisitas yang membatasi dosis dilaporkan.

Penghentian pengobatan karena toksisitas obat terjadi hanya pada 3% peserta (2 dari 65). Kejadian buruk terkait pengobatan Grade 3 atau lebih jarang terjadi, hanya mempengaruhi 9,2% dari seluruh kohort (6 dari 65 pasien) dan 13% dari pasien yang menerima dosis terapeutik (4 dari 32 pada 2,0-2,88 mg/kg). Kejadian Grade 3 ini termasuk limfopenia (tiga kasus), trombositopenia sementara (dua kasus), dan disfungsi ventrikel kiri tanpa gejala (satu kasus, tidak diklasifikasikan sebagai serius).

Ketidakhadiran kejadian buruk terkait pengobatan Grade 4 atau 5 merupakan keunggulan keamanan yang signifikan. Kejadian buruk tingkat rendah terjadi dengan frekuensi sedang, dengan mulut kering (24%), mata kering (22%), dan kelelahan (20%) sebagai toksisitas Grade 1-2 yang paling umum. Profil tolerabilitas ini secara positif berbeda dengan terapi sistemik lain dalam pengobatan kanker prostat stadium lanjut.

Karakteristik Farmakokinetik Mendukung Efikasi ADC

Profil farmakokinetik ARX517 memperkuat janji klinisnya. Data PK di semua tingkat dosis yang diuji menunjukkan kurva konsentrasi waktu total antibodi dan ADC yang hampir tumpang tindih, menandakan stabilitas ADC yang kuat dalam sirkulasi. Yang penting, senyawa ini menunjukkan pelepasan payload prematur yang minimal—konsentrasi serum payload sitotoksik bebas tetap sangat rendah, dengan rasio molar payload bebas terhadap ADC utuh hanya 0,06%, menunjukkan pengiriman tertarget dari agen sitotoksik aktif secara spesifik ke sel kanker yang mengekspresikan PSMA sambil meminimalkan paparan ke jaringan sehat.

Populasi Pasien Mencerminkan Kebutuhan Tidak Terpenuhi di Dunia Nyata

Kriteria pendaftaran APEX-01 dan komposisi kohort yang dihasilkan menegaskan tingkat keparahan penyakit pada pasien yang mungkin mendapatkan manfaat dari ARX517. Semua pasien yang terdaftar sebelumnya telah menerima setidaknya dua terapi sistemik yang disetujui FDA untuk penyakit metastatik, termasuk paparan wajib terhadap inhibitor jalur reseptor androgen generasi kedua (ARPIs). Dalam kohort ini, 97% menerima baik abiraterone maupun enzalutamide, dengan 48% telah menerima kedua agen secara berurutan. Selain terapi hormonal, 66% pernah menjalani terapi taxane sebelumnya, 46% pernah menjalani imunoterapi, dan 17% pernah menjalani terapi radionuklida yang menargetkan PSMA. Ini merupakan populasi tahap akhir yang benar-benar memiliki pilihan pengobatan terbatas.

Perspektif Klinis dan Pengembangan Masa Depan

Dr. Oliver Sartor, seorang onkolog medis berpengalaman dengan lebih dari tiga dekade riset dan praktik klinis kanker prostat, menekankan pentingnya temuan ini: “Pasien dengan mCRPC stadium akhir menghadapi kekurangan opsi terapeutik sistemik yang efektif. Data APEX-01 menunjukkan penurunan PSA dan ctDNA yang menjanjikan, keduanya mengarah secara positif terhadap manfaat klinis. Ditambah dengan profil keamanan yang terbukti dan sinyal efikasi awal, agen investigasi ini layak untuk dikembangkan lebih lanjut.”

Dr. John Shen dari UCLA, seorang penyelidik APEX-01, menambahkan bahwa data respons PSA sangat menggembirakan mengingat sifat pasien yang sangat banyak diobati sebelumnya, mencatat bahwa pasien yang terlibat biasanya telah kehabisan semua modalitas pengobatan standar dan disetujui.

Kelanjutan Peningkatan Dosis dan Kemajuan Uji Coba

Perbaikan respons PSA yang konsisten tergantung dosis, ditambah dengan tidak adanya toksisitas yang membatasi dosis dan kejadian buruk serius, telah membenarkan kemajuan uji coba lebih lanjut. Kohort 8, yang mengevaluasi ARX517 pada 2,88 mg/kg, tetap dalam fase ekspansi. Secara bersamaan, Kohort 9 pada 3,4 mg/kg telah memulai peningkatan dosis, dengan tujuan mengidentifikasi dosis terapeutik optimal yang memaksimalkan manfaat anti-tumor sambil mempertahankan profil keamanan yang menguntungkan yang diamati hingga saat ini. Jalur peningkatan ini mencerminkan kepercayaan terhadap jendela terapi ARX517 berdasarkan data cutoff 5 September 2023.

Uji coba APEX-01 memulai pendaftaran pada Juli 2021 dan terus maju sebagai satu-satunya investigasi klinis berbasis AS dari ADC yang menargetkan PSMA untuk mCRPC. Tujuan utama tetap penilaian keamanan, tolerabilitas, dan penetapan dosis rekomendasi Fase 2, dengan hasil yang diharapkan akan menginformasikan fase klinis berikutnya dalam populasi pasien yang menantang ini.