Belzutifan Mendapatkan Persetujuan FDA sebagai Inhibitor HIF-2α Baru untuk Pengobatan Karsinoma Sel Renal Lanjut yang Resisten Terhadap Pengobatan

Pilihan Pengobatan Terobosan untuk Pasien yang Gagal Terapi PD-1/PD-L1 dan VEGF-Targeted

Tonggak Sejarah: Persetujuan Kelas Obat Baru Pertama untuk RCC Lanjut dalam Kurun Waktu Hampir Satu Dekade

Badan Pengawas Obat dan Makanan AS telah memberikan persetujuan untuk WELIREG (belzutifan), menandai kemajuan signifikan dalam onkologi. Obat oral ini merupakan inhibitor faktor induksi hipoksia-2 alpha (HIF-2α) kelas pertama yang secara khusus diotorisasi untuk pasien dewasa dengan karsinoma sel renal lanjutan (RCC) yang telah mengalami progresi penyakit meskipun telah menjalani pengobatan sebelumnya dengan inhibitor checkpoint PD-1 atau PD-L1 dan inhibitor tirosin kinase reseptor VEGF.

Keputusan regulasi ini memiliki arti penting karena memperkenalkan kelas terapeutik baru pertama untuk RCC lanjutan sejak 2015, mengatasi kekurangan pengobatan kritis bagi pasien dengan opsi terbatas setelah kombinasi imunoterapi dan terapi target standar.

Bukti Klinis Mendukung Persetujuan WELIREG

Persetujuan ini didasarkan pada data yang meyakinkan dari LITESPARK-005, sebuah uji coba acak terkendali yang dirancang khusus untuk mengevaluasi efikasi pada populasi pasien yang menantang ini. Studi ini melibatkan 746 pasien dengan RCC sel jernih yang tidak dapat dioperasi, lokal lanjutan, atau metastatik yang telah mengalami progresi setelah menerima terapi checkpoint inhibitor dan VEGF secara berurutan atau bersamaan.

Peserta secara acak dibagi secara merata untuk menerima WELIREG 120 mg harian (n=374) atau comparator everolimus 10 mg harian (n=372). Stratifikasi mempertimbangkan klasifikasi risiko International Metastatic RCC Database Consortium dan jumlah intervensi target VEGF sebelumnya.

Profil Efikasi Superior Ditunjukkan

Uji coba mencapai endpoint utama, menunjukkan keuntungan signifikan secara statistik dalam progresi bebas bertahan hidup (PFS) untuk WELIREG dibandingkan everolimus. Rasio hazard sebesar 0.75 (95% CI: 0.63-0.90; p=0.0008) menunjukkan pengurangan 25% dalam risiko progresi penyakit atau kematian. Median PFS mencapai 5.6 bulan di kedua lengan, meskipun kelompok WELIREG menunjukkan peningkatan metrik pengendalian penyakit secara keseluruhan.

Tingkat respons lebih jauh membedakan kinerja klinis WELIREG. Tingkat respons objektif (ORR) untuk WELIREG mencapai 22% (95% CI: 18-27), terdiri dari 3% respons lengkap dan 19% respons parsial. Sebagai perbandingan, everolimus hanya mencapai ORR 4% (95% CI: 2-6) tanpa respons lengkap yang terdokumentasi. Dari 82 pasien yang diobati dengan WELIREG dan mencapai respons yang dikonfirmasi, 30% mempertahankan manfaat terapeutik mereka setidaknya selama 12 bulan.

Data kelangsungan hidup secara keseluruhan masih belum matang saat batas analisis, dengan 59% peserta yang diacak telah mengalami kejadian.

Profil Keamanan dan Pertimbangan Klinis

WELIREG memerlukan pemantauan ketat dan konseling pasien karena beberapa sinyal keamanan penting. Obat ini membawa peringatan kotak mengenai toksisitas reproduksi—paparan selama kehamilan dapat menyebabkan kerugian embrio-fetal, sehingga verifikasi kehamilan diperlukan sebelum memulai dan penggunaan kontrasepsi non-hormonal yang efektif harus dilakukan selama pengobatan. WELIREG dapat mengurangi efektivitas metode kontrasepsi hormonal.

Toksisitas hematologis muncul sebagai perhatian utama, dengan anemia terjadi secara sering dan mungkin memerlukan dukungan transfusi. Anemia berat tercatat pada 5% pasien, dengan interupsi dosis diperlukan pada 8% karena penurunan hemoglobin dan pengurangan dosis diperlukan pada 3.2%.

Hipoksia merupakan pertimbangan keamanan penting lainnya, mempengaruhi 7% pasien sebagai kejadian adverse serius. Komplikasi ini mungkin memerlukan penghentian pengobatan, terapi oksigen tambahan, atau rawat inap. Interupsi dosis terkait hipoksia terjadi pada 5% pasien, dengan penghentian permanen pada 1.1%.

Reaksi adverse serius secara keseluruhan terjadi pada 38% penerima WELIREG. Kejadian serius tambahan meliputi pneumonia (3.5%), perdarahan (3%), dan efusi pleura (2.2%). Reaksi adverse fatal berkembang pada 3.2% pasien yang diobati, dengan sepsis dan perdarahan masing-masing menyumbang 0.5%.

Penghentian pengobatan permanen karena efek samping terjadi pada 6% pasien. Pengurangan dosis diperlukan pada 13% dari kohort pengobatan, paling sering karena hipoksia (5%) dan anemia (3.2%).

Reaksi adverse yang paling sering diamati (≥25% insidens), mencakup penurunan hemoglobin, kelelahan, ketidaknyamanan muskuloskeletal, peningkatan kreatinin, penurunan limfosit, peningkatan transaminase hati, hyponatremia, hiperKalemia, dan peningkatan aspartate aminotransferase.

Signifikansi Klinis dan Implikasi Masa Depan

Persetujuan ini yang mengatasi lanskap pengobatan untuk pasien RCC lanjutan mencerminkan kebutuhan mendesak akan opsi dalam populasi penyakit yang resisten ini. Sebelum otorisasi ini, tidak ada terapi yang secara khusus dievaluasi dan disetujui untuk pasien yang tumor mereka mengalami progresi meskipun telah menjalani pengobatan berurutan atau bersamaan dengan checkpoint inhibition dan terapi target VEGF, yang merupakan tantangan klinis tersendiri yang membutuhkan pendekatan terapeutik baru.

Durasi paparan median untuk WELIREG diperpanjang hingga 7.6 bulan, dengan partisipasi pasien berkisar dari 0.1 hingga 28.5 bulan, menunjukkan tolerabilitas obat yang cukup untuk pengobatan berkelanjutan pada kandidat yang dipilih secara tepat.