Zanzalintinib combinado com inibidores de pontos de verificação mostra resposta clínica robusta em câncer de rim avançado: novos dados do STELLAR-002 na ASCO 2025

Na Reunião Anual da American Society of Clinical Oncology de 2025, os investigadores apresentarão resultados intermédios convincentes do ensaio STELLAR-002, demonstrando que o zanzalintinib combinado com inibidores de pontos de verificação imunológicos oferece um benefício terapêutico significativo para pacientes com carcinoma de células claras do rim avançado (RCC) que não receberam tratamento sistémico prévio.

Eficácia clínica notável observada na estratégia de combinação

A coorte de expansão do STELLAR-002 avaliou dois braços de tratamento em pacientes tratados pela primeira vez com RCC não resecável ou metastático. Entre 40 pacientes a receber zanzalintinib com nivolumab, a taxa de resposta objetiva atingiu 63% (IC 95%: 46-77), enquanto o controlo da doença foi alcançado em 90% dos participantes em ambas as estratégias de tratamento. O braço alternativo, que combinava zanzalintinib com uma formulação de nivolumab-relatlimab de dose fixa, mostrou uma taxa de resposta objetiva de 40% (IC 95%: 25-57), com taxas de controlo da doença de 90% correspondentes.

A durabilidade da resposta emergiu como uma descoberta notável, com 73,4% dos pacientes na combinação de zanzalintinib e nivolumab mantendo a sua resposta terapêutica aos 12 meses. A sobrevivência livre de progressão mediana estendeu-se para 18,5 meses no braço do nivolumab e 13,0 meses na combinação de três agentes, com base em períodos de seguimento mediano de 20,1 e 15,9 meses, respetivamente.

Perfil de segurança alinhado com o padrão de toxicidade esperado

Eventos adversos relacionados com o tratamento ocorreram universalmente entre os participantes do estudo. A hipertensão emergiu como o evento adverso de grau 3 ou 4 mais frequentemente reportado no grupo de zanzalintinib com nivolumab, afetando 13 pacientes, seguido de diarreia em 6 pacientes. O braço de zanzalintinib com nivolumab-relatlimab de dose fixa reportou hipertensão e erupção cutânea como os eventos de grau 3/4 predominantes, ocorrendo em 6 pacientes cada. Dois eventos adversos de grau 5 foram documentados em cada braço, sem que nenhum fosse atribuído ao medicamento do estudo. A descontinuação do tratamento devido a eventos adversos ocorreu em 8% do grupo de combinação com nivolumab e 20% do grupo de terapia tripla.

Otimização da dose com base nos dados de escalonamento do Fase 1b

Dados de suporte de coortes de escalonamento de dose analisaram 68 pacientes com vários tumores sólidos avançados a receber diferentes doses de zanzalintinib. Estes pacientes representaram diversas histologias de câncer, incluindo malignidades colorretais, prostáticas e pulmonares, além de RCC. O perfil de toxicidade revelou-se gerível e consistente com as características de segurança conhecidas de cada agente individual. Avaliações farmacocinéticas e de eficácia preliminar apoiaram a seleção da dose de 100 mg de zanzalintinib para as coortes de expansão em curso.

Abordagem de uma necessidade clínica não satisfeita

Aproximadamente 33.700 pacientes com cancro do rim avançado precisarão de terapia sistémica nos Estados Unidos durante 2025, com mais de 21.400 candidatos a intervenções de primeira linha. Embora avanços terapêuticos recentes tenham melhorado os resultados, a progressão da doença permanece comum em populações de risco intermédio e pobre, onde 75% desta coorte do ensaio foi classificada. A sobrevivência a cinco anos para RCC metastático continua a ser substancialmente inferior à da doença em estágio inicial, destacando a necessidade clínica de opções de linha inicial mais eficazes.

O zanzalintinib representa um inibidor oral de tirosina quinase de terceira geração que visa os recetores VEGF, MET, AXL e MER — mecanismos implicados na angiogénese, progressão metastática e resistência à imunoterapia. O composto baseia-se na experiência consolidada da Exelixis com cabozantinib, oferecendo ao mesmo tempo refinamentos farmacocinéticos. Para além do RCC, as investigações em curso do STELLAR-002 estão a avaliar combinações de zanzalintinib em tumores neuroendócrinos, cancro da próstata resistente à castração, carcinoma urotelial, carcinoma hepatocelular, cancro do pulmão de não pequenas células, cancro colorretal e carcinoma de células escamosas da cabeça e pescoço.