A Plozasiran apresenta resultados impressionantes: redução de 86% nos triglicerídeos em ensaio de fase 2, podendo transformar o panorama do tratamento

A Arrowhead Pharmaceuticals acabou de divulgar dados clínicos sérios que estão a chamar a atenção no espaço cardiovascular. O seu medicamento em investigação, plozasiran, demonstrou reduções dramáticas nos níveis de triglicerídeos e APOC3 em pacientes com hipertrigliceridemia severa — e os números são verdadeiramente impressionantes.

Os Números que Importam

Aqui é que fica interessante. No estudo fase 2 SHASTA-2, o plozasiran conseguiu reduções máximas médias de até 86% nos triglicerídeos e 90% no APOC3 — sendo que este último é a proteína que impulsiona o metabolismo dos triglicerídeos. Estes resultados não foram pontuais; foram consistentes entre os grupos de dose e mantiveram-se firmes até à semana 48, ou seja, 36 semanas após a dose final.

Analisando os detalhes específicos: pacientes que receberam plozasiran mostraram reduções dependentes da dose nos triglicerídeos de -49%, -53% e -57% em comparação com o placebo na semana 24, nos três braços de tratamento (10 mg, 25 mg e 50 mg, respetivamente). As reduções de APOC3 foram ainda mais pronunciadas, de -68%, -72% e -77% para os mesmos grupos.

Mas aqui é que realmente importa clinicamente: mais de 90% dos pacientes tratados atingiram níveis de triglicerídeos abaixo de 500 mg/dL — o limiar associado ao risco de pancreatite aguda. Ainda mais impressionante, 48,4% atingiram níveis normais de triglicerídeos (abaixo de 150 mg/dL) após apenas duas doses, partindo de níveis médios de base em torno de 900 mg/dL.

Porque Isto Importa

A hipertrigliceridemia severa é um cenário de pesadelo para os pacientes. Aumenta drasticamente o risco de doenças cardiovasculares e ataques de pancreatite recorrentes, e as opções de tratamento têm sido severamente limitadas. O plozasiran, uma terapêutica de RNAi desenhada para silenciar a produção de APOC3, parece abordar esta lacuna de forma eficaz.

O mecanismo é elegante: ao reduzir o APOC3, o medicamento impede que ele bloqueie a degradação dos triglicerídeos e a captação hepática, permitindo que os sistemas naturais de gestão de lipídios do corpo funcionem corretamente novamente. O resultado são melhorias abrangentes no perfil lipídico, incluindo aumentos no HDL-colesterol e reduções no colesterol remanescente e não-HDL.

O Perfil de Segurança Mantém-se

Os dados de segurança apoiam o avanço para ensaios posteriores. O perfil de eventos adversos foi consistente entre os grupos de tratamento, com a maioria dos eventos refletindo comorbilidades subjacentes dos pacientes, e não efeitos do medicamento. Os eventos adversos mais comuns — infeção por COVID-19, alterações no controlo glicémico, diarreia, infeções do trato urinário e dores de cabeça — parecem não estar relacionados com o plozasiran. Notavelmente, todos os eventos adversos graves foram considerados não relacionados com o tratamento.

O Que Vem a Seguir

A Arrowhead está a avançar com confiança com dois estudos pivotais de fase 3: SHASTA-3 e SHASTA-4. Ambos estão planeados como ensaios controlados por placebo de um ano, avaliando o plozasiran na mesma população de hipertrigliceridemia severa, e ambos estão no caminho para iniciar a administração de doses nos próximos meses. O estudo de fase 3 PALISADE, em pacientes com síndrome de chylomicronemia familiar, também está a progredir conforme o cronograma, com conclusão prevista para meados de 2024.

A Conclusão

O SHASTA-2 demonstra que o plozasiran pode representar um avanço terapêutico significativo para uma população de pacientes com opções limitadas. A combinação de reduções profundas de APOC3 e triglicerídeos, durabilidade do efeito, perfil de segurança favorável e resposta consistente entre os pacientes torna este um programa promissor rumo à fase 3. Para os pacientes com hipertrigliceridemia severa, estes resultados sugerem uma esperança real de melhor gestão da doença e redução do risco de pancreatite — resultados que têm sido difíceis de alcançar com as abordagens de tratamento atuais.

Os dados foram apresentados na 73ª Sessão Científica Anual do American College of Cardiology em abril de 2024 e publicados simultaneamente na JAMA Cardiology.