Perceções Clínicas do Ensaiamento da Síndrome de Cushing: Como a Gravidade da Doença do Paciente Influencia os Resultados do Tratamento com Levocetoconazol

A Xeris Biopharma revelou novas perspetivas sobre o impacto terapêutico do levoketoconazol (Recorlev) na gestão da síndrome de Cushing, com descobertas que sugerem que a gravidade basal da doença desempenha um papel fundamental na determinação da resposta ao tratamento. A empresa partilhou esses insights na ENDO 2024 em Boston, durante os dias 1 a 4 de junho de 2024, baseando-se em dados recolhidos no estudo SONICS.

Compreender o Fator de Gravidade da Doença

A principal descoberta desafia uma abordagem única para todos na gestão da síndrome de Cushing. Pacientes com níveis médios de cortisol livre na urina (mUFC) basal mais baixos demonstraram taxas significativamente mais altas de normalização do cortisol em comparação com aqueles com manifestações mais pronunciadas da doença. Esta relação manteve-se válida em vários parâmetros clínicos, sugerindo que a individualização dos protocolos de tratamento com base na carga inicial da doença poderia otimizar os resultados dos pacientes.

De acordo com James Meyer, PharmD e Diretor Sénior de Publicações e Comunicações Médicas na Xeris, “Estes resultados indicam que estratificar os pacientes pela gravidade basal permite aos clínicos prever melhor os padrões de resposta e ajustar as estratégias de dosagem de forma mais eficaz. Pacientes com apresentações menos graves podem normalizar o cortisol a taxas substancialmente mais altas, enquanto requerem doses de manutenção mais baixas.”

Desenho da Investigação e Estratificação dos Pacientes

A análise exploratória examinou 92 pacientes do grupo SONICS que receberam tratamento com levoketoconazol. Os investigadores dividiram os participantes em três níveis com base nas medições de mUFC basal:

• Grupo de gravidade mais baixa: mUFC ≤ 2,5x limite superior do normal (ULN), nível basal de 498,7 nmol/dia
• Grupo de gravidade moderada: mUFC >2,5x até ≤5x ULN, nível basal de 267,9 nmol/dia
• Grupo de gravidade mais elevada: mUFC >5x ULN, nível basal de 1672,8 nmol/dia

Normalização do Cortisol e Requisitos de Dosagem

A estratificação revelou uma correlação inversa clara entre a carga basal de cortisol e a resposta ao tratamento. A coorte de gravidade moderada atingiu a maior taxa de normalização, com 36,4% (12 de 33 pacientes), com um intervalo de confiança de 95% de 0,20 a 0,54. O grupo de gravidade mais baixa seguiu-se com 31,6% (12 de 38 pacientes), IC de 95% de 0,16-0,47(, enquanto os pacientes mais severamente afetados alcançaram apenas 23,8% de normalização )5 de 21 pacientes(, IC de 95% de 0,01-0,55).

Os requisitos de dosagem de levoketoconazol de manutenção alinharam-se com a intensidade da doença. Pacientes na categoria de maior gravidade necessitaram de doses diárias médias de 631 mg durante a manutenção, aumentando para 741 mg na avaliação final da dose. Em contraste, pacientes menos afetados precisaram de apenas 475 mg diários, atingindo 545 mg no ponto final. O grupo moderado situou-se entre esses valores, com 548 mg e 611 mg respetivamente.

Perfil de Segurança em Diferentes Níveis de Gravidade da Doença

Uma observação clínica crítica emergiu relativamente ao monitoramento da segurança hepática. Pacientes com maior gravidade apresentaram taxas elevadas de eventos adversos relacionados ao fígado de interesse especial — atingindo 14% em comparação com 7,9% em pacientes de gravidade mais baixa e apenas 3,0% no grupo moderado. As descontinuações devido a eventos adversos também variaram substancialmente, ocorrendo em 24% da coorte de maior gravidade versus 12-16% nas populações de menor gravidade.

Anomalias nos testes de função hepática, incluindo níveis elevados de ALT, AST e GGT, demonstraram uma relação dose-resposta alinhada com a gravidade basal da doença. Os dados reforçam a necessidade de monitorização hepática vigilante, particularmente em pacientes que requerem doses mais elevadas de levoketoconazol.

Sobre a Síndrome de Cushing: Contexto Clínico

A síndrome de Cushing endógena representa uma doença endócrina rara, mas potencialmente fatal, caracterizada por uma produção excessiva sustentada de cortisol, frequentemente resultante de adenomas pituitários. A condição afeta predominantemente adultos entre os 30 e 50 anos, sendo que as mulheres apresentam uma incidência três vezes maior do que os homens.

As manifestações clínicas estendem-se por múltiplos sistemas orgânicos. As mulheres frequentemente relatam irregularidades menstruais, dificuldades de fertilidade e sintomas androgénicos, incluindo hirsutismo e acne. As complicações sistémicas revelam-se particularmente preocupantes: perturbações metabólicas como diabetes e hipertensão, fragilidade vascular, deterioração musculoesquelética e sequelas psiquiátricas, incluindo depressão e ansiedade. Sem intervenção, a sobrevivência a cinco anos aproxima-se de apenas 50%.

Levoketoconazol: Mecanismo e Desenvolvimento Clínico

Recorlev representa o enantiômero 2S,4R puro de cetoconazol, funcionando como um inibidor seletivo da síntese de cortisol. Esta formulação destina-se a pacientes com hipertricose endógena quando a intervenção cirúrgica se mostra inviável ou sem sucesso.

O programa de desenvolvimento incluiu dois ensaios de fase 3 fundamentais. O estudo SONICS demonstrou a capacidade do levoketoconazol de reduzir significativamente a média de cortisol livre na urina, normalizando os níveis sem necessidade de aumento de dose — cumprindo os objetivos primários e secundários. O ensaio LOGICS, um estudo duplo-cego controlado por placebo com retirada aleatória, confirmou os resultados de eficácia e segurança através da obtenção dos seus próprios objetivos primários e secundários principais. Um estudo aberto contínuo, o OPTICS, continua a recolher dados de segurança e eficácia a longo prazo.

A FDA concedeu aprovação em dezembro de 2021, juntamente com designações de medicamento órfão tanto pela FDA quanto pela Agência Europeia de Medicamentos, refletindo a necessidade médica não satisfeita nesta população de doença rara.

Considerações de Segurança e Requisitos de Monitorização

Informação de Segurança Crítica:

Recorlev apresenta um aviso de caixa preta abordando duas preocupações principais: hepatotoxicidade e prolongamento do intervalo QT.

Casos de hepatotoxicidade, incluindo desfechos fatais e necessidade de transplante hepático, foram documentados com formulações orais de cetoconazol. Alguns pacientes afetados não apresentavam fatores de risco óbvios de doença hepática. Os clínicos devem avaliar as enzimas hepáticas antes do início do tratamento e ao longo do curso terapêutico.

O prolongamento do intervalo QT ocorre de forma dose-dependente com a exposição ao levoketoconazol. Esta anomalia elétrica cardíaca apresenta potencial para arritmias potencialmente fatais, incluindo torsades de pointes. É necessário realizar eletrocardiogramas de base e corrigir anomalias eletrolíticas antes do tratamento, com monitorização cardíaca e eletrolítica contínua durante a terapêutica.

Contraindicações incluem:

• Doença hepática avançada, elevação de transaminases >3x ULN de base, ou lesão hepática induzida por azóis anterior
• Medicamentos concomitantes que prolongam o QT
• QTcF de base >470 msec, história de arritmias ou síndrome do QT longo
• Hipersensibilidade ao levoketoconazol ou cetoconazol
• Medicamentos sensíveis ao CYP3A4

Perfil de Reações Adversas:

As reações mais frequentemente relatadas (>20% de incidência) incluem náuseas/vômitos, distúrbios eletrolíticos (hipocalemia), manifestações hemorrágicas, hipertensão, dor de cabeça, lesão hepática, sangramento uterino anormal, alterações dermatológicas, fadiga, sintomas gastrointestinais, dor nas articulações, infeções respiratórias, dor muscular, arritmias cardíacas, desconforto nas costas, perturbações do sono e retenção de líquidos.

A redução de cortisol induzida por Recorlev pode precipitar hipócortisolismo com potencial insuficiência adrenal — manifestando-se como náuseas, fadiga, dor abdominal e hipotensão potencialmente fatal. A diminuição de testosterona em ambos os sexos pode causar disfunção sexual e alterações de humor. Mulheres lactantes devem evitar amamentar durante o tratamento e por um dia após a terapia.

Implicações para a Prática Clínica

Esta análise exploratória reforça o conceito de medicina de precisão na gestão de doenças endócrinas raras. A relação demonstrada entre a carga basal da doença e múltiplos desfechos clínicos — abrangendo eficácia, dosagem e segurança — sugere que a estratificação pré-tratamento pode melhorar as estratégias de gestão individualizada dos pacientes.

A relação inversa entre mUFC basal e taxas de eventos adversos merece particular atenção do ponto de vista do monitoramento de segurança. Os clínicos podem razoavelmente antecipar requisitos de farmacovigilância mais intensivos em populações severamente afetadas, enquanto potencialmente simplificam os protocolos de monitorização em apresentações de doença mais branda, desde que a avaliação rigorosa continue.

Sobre a Xeris Biopharma Holdings, a organização biofarmacêutica com sede em Chicago mantém um portfólio que inclui o Gvoke (forma de glucagon), Keveyis (terapia para paralisia periódica), e Recorlev. A empresa aproveita as tecnologias proprietárias de formulação XeriSol e XeriJect, apoiando a expansão contínua do pipeline e a sustentabilidade comercial a longo prazo.