PC14586 демонстрирует значимые клинические ответы при твердотельных опухолях с мутацией TP53 Y220C — ключевые данные фазы 1 из исследования PYNNACLE

Прорыв в решении неудовлетворенной потребности

PMV Pharmaceuticals представила важные результаты Фазы 1 из клинического исследования PYNNACLE, показавшие, что PC14586, кандидат в области точечной онкологии, предназначенный для нацеливания на мутации TP53 Y220C, принес ощутимую терапевтическую пользу при различных продвинутых солидных опухолях. Эти важные данные, представленные на Международной конференции AACR-NCI-EORTC 2023 по молекулярным мишеням и терапевтическим средствам против рака, подчеркивают, почему эта исследовательская терапия привлекла значительное внимание в области.

На протяжении десятилетий мутации p53 представляли собой серьезную терапевтическую уязвимость. Около половины всех раковых заболеваний человека содержат изменения в p53, однако до настоящего времени не было одобренных препаратов, специально нацеленных на вариант TP53 Y220C — мутацию, обнаруженную у части пациентов с ограниченными возможностями лечения. PC14586 заполняет этот пробел, выступая в роли первого в своем роде реактиватора p53.

Как работает PC14586: нацеливание на мутированную структуру

Механизм действия препарата основан на умном структурном подходе: PC14586 избирательно связывается с конкретным карманом, созданным мутацией TP53 Y220C, фактически «исправляя» аномальную геометрию белка и восстанавливая его способность подавлять опухоль. Эта целенаправленная структура PC14586 позволяет мутированному белку p53 восстанавливать функцию дикого типа, вызывая апоптоз в раковых клетках и минимизируя побочные эффекты.

Клинические результаты: эффективность при различных типах опухолей

Среди 67 пациентов, оцениваемых по безопасности, получавших эффективные дозы (1150 мг ежедневно и выше), были зафиксированы значимые ответы на заболевание:

• Ответы: при рекомендуемой дозе Фазы 2 в 2000 мг в день подтвержденный общий ответ достиг 38% (6 из 16 оцененных пациентов); в более широком диапазоне эффективных доз 34% из 38 пациентов показали ответ.
• Длительные ответы: медиана продолжительности ответа составила семь месяцев, что указывает на устойчивую клиническую пользу, а не временные улучшения.
• Разнообразие опухолей: подтвержденные ответы зафиксированы при различных солидных опухолях, включая яичниковую, молочную, простатную, мелкоклеточную легочную и эндометриальную карциномы — все с мутациями TP53 Y220C и статусом KRAS дикого типа.

Пациентская популяция была сильно предобработана, с медианой трех предыдущих линий системной терапии (диапазон 1-9), что свидетельствует о сохранении активности PC14586 даже при резистентных сценариях.

Профиль безопасности: благоприятная переносимость

Лекарственные побочные эффекты были преимущественно легкими или умеренными (Grade 1-2), наиболее распространенными были тошнота, рвота и повышение уровня креатинина в крови — все в более чем 20% случаев. Важно отметить, что только 3% пациентов прекратили лечение из-за побочных эффектов, что подчеркивает преимущества переносимости. Особенно заметно улучшение желудочно-кишечных побочных эффектов при совместном приеме PC14586 с пищей, что предлагает простую стратегию снижения токсичности.

Стратегия Фазы 2: точечный подбор пациентов

На основе новых данных эффективности Фазы 1 PMV выделила уточненную группу пациентов для Фазы 2: с опухолями, положительными на мутацию TP53 Y220C, и статусом KRAS дикого типа. Эта группа составляет примерно 90% всех пациентов с мутациями TP53 Y220C, что обеспечивает оптимальный баланс между терапевтической точностью и размером рынка. Компания планирует начать регистрационное исследование Фазы 2 в начале 2024 года, что станет важным поворотным моментом.

Клиническое значение

Др. Алисон М. Шрам, медицинский онколог из Мемориального онкологического центра Sloan Kettering и исследователь проекта PYNNACLE, подчеркнула: «Пациенты с мутациями TP53 Y220C в настоящее время не имеют одобренных таргетных терапий. Сегодняшние данные по безопасности и эффективности свидетельствуют о том, что PC14586 может удовлетворить значительную неудовлетворенную медицинскую потребность при продвинутых солидных опухолях.»

FDA ранее присвоило PC14586 статус Fast Track для локально-распространенных или метастатических солидных опухолей с мутациями TP53 Y220C, ускоряя регуляторное рассмотрение.

Взгляд в будущее

Эти результаты Фазы 1 подтверждают терапевтический потенциал точечной онкологии, ориентированной на p53. По мере продвижения PC14586 в регистровую фазу 2, ожидается подтверждение эффективности в уточненной группе пациентов — важный шаг к возможному первому одобрению терапии реактивации p53 для различных типов рака.