PRX005 достиг важного клинического этапа: новый антитело против Tau демонстрирует выдающуюся способность проникать через гематоэнцефалический барьер

Новое направление в лечении тау-белка при болезни Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера, являющаяся наиболее распространённым нейродегенеративным заболеванием в мире, затрагивает около 50 миллионов пациентов. Основной патологический признак этого смертельного заболевания — накопление двух аномальных белков: бета-амилоида и тау. Особенно важен процесс распространения тау-белка — научные данные свидетельствуют, что патологический тау передаётся между клетками и постепенно распространяется по мозгу, этот процесс считается опосредованным с помощью “семян” тау, содержащих MTBR (область связывания с микротрубками).

Последние исследования показали, что уровень фрагментов MTBR в спинномозговой жидкости коррелирует с степенью деменции и уровнем скручивания тау при болезни Альцгеймера, превосходя по значимости другие области тау. Это означает, что область MTBR может стать ключевой мишенью для терапии.

Уникальный дизайн PRX005 и клиническая проверка

Продукт совместной разработки Prothena и Bristol Myers Squibb — PRX005 — использует антитело с трёхэпитопной структурой, специально нацеленное на повторяющиеся последовательности R1, R2 и R3 области MTBR тау-белка, одновременно нацелено на две изоформы тау — 3R и 4R. Инновационность этого дизайна заключается в способности блокировать патологический тау, проникающий в нейроны, что трудно реализовать другими антителами, нацеленными на другие области тау.

В первом клиническом исследовании на людях 19 здоровых добровольцев были случайным образом распределены в три группы с увеличивающимися дозами (низкая, средняя, высокая) для однократной внутривенной инъекции PRX005 или плацебо в соотношении 3:1. Исследование длилось около двух месяцев с последующим наблюдением.

Основные результаты испытаний

Безопасность и переносимость

Все три дозовые группы PRX005 показали хорошую безопасность и переносимость. Не было зафиксировано серьёзных побочных эффектов, связанных с лечением, а остальные параметры безопасности не изменились клинически значимо. Это создает основу для дальнейших многократных дозировочных исследований.

Фармакокинетика и проникновение в спинномозговую жидкость

Концентрация PRX005 в плазме увеличивалась пропорционально дозе, что соответствует ожидаемой линейной фармакокинетике. Более важно, что в группе с высокой дозой было зафиксировано значительное проникновение в спинномозговую жидкость — соотношение между спинномозговой жидкостью и плазмой достигло 0.2% (на 29-й день), что свидетельствует о высокой способности антитела проникать в центральную нервную систему и связываться с мишенями.

Оценка иммуногенности

PRX005 проявил хорошую иммуногенность, не вызывая стойких антител, индуцированных препаратом. Это важно для возможности длительного применения.

Научная база от лабораторных исследований до клиники

Разработка PRX005 основана на прочных доклинических данных. В лабораторных и животных моделях антитела, нацеленные на область MTBR, показали превосходство в блокировании поглощения тау и нейротоксичности. В частности, PRX005 значительно снижает патологию тау внутри нейронов у трансгенных мышей, защищая их от поведенческих нарушений; в системах in vitro полностью блокирует поглощение тау нейронами. Эти данные дают прогностическую поддержку для его эффективности в моделях болезни Альцгеймера у животных.

Следующие шаги: многократные дозировки и исследования на пациентах

В настоящее время продолжается первый этап клинических испытаний с многократным введением препарата (MAD) у пациентов. Это более сложное исследование, которое оценит эффективность PRX005 у реальных пациентов, и ожидается, что окончательные результаты будут опубликованы к концу 2023 года.

Более широкие перспективы лечения

Ассортимент препаратов для болезни Альцгеймера от Prothena не ограничивается PRX005. Компания продвигает комплексную стратегию, включающую новые поколения антител, малые молекулы и вакцины, чтобы создать новые терапевтические парадигмы на базе существующих методов. Помимо болезни Альцгеймера, в портфеле компании есть разработки для амилоидной амиотрофии, ATTR-амилоидоза, болезни Паркинсона и других нейродегенеративных заболеваний.

Эти достижения отражают углублённое понимание ошибок свёртывания белков и нарушений нейрональной функции, что может стать потенциальным переломным моментом в лечении нейродегенеративных заболеваний.