Клинические данные из исследования синдрома Кушинга: как тяжесть заболевания у пациента влияет на результаты лечения левокетоконазолом

Xeris Biopharma представила новые взгляды на терапевтическое воздействие левокетоконазола (Recorlev) в лечении синдрома Кушинга, с результатами, предполагающими, что исходная тяжесть заболевания играет ключевую роль в определении реакции на лечение. Компания поделилась этими данными на ENDO 2024 в Бостоне в период с 1 по 4 июня 2024 года, основываясь на данных, полученных в исследовании SONICS.

Понимание фактора тяжести заболевания

Основное открытие оспаривает подход «один размер подходит всем» в управлении синдромом Кушинга. Пациенты с более низким исходным уровнем мочевой свободной кортизола (mUFC) показали значительно более высокие показатели достижения нормализации кортизола по сравнению с теми, у кого проявления заболевания были более выраженными. Эта связь сохранялась при анализе нескольких клинических параметров, что говорит о том, что индивидуализация протоколов лечения на основе начальной тяжести заболевания может оптимизировать исходы для пациентов.

По словам Джеймса Майера, PharmD и старшего директора по публикациям и медицинским коммуникациям в Xeris, «Эти результаты показывают, что стратификация пациентов по исходной тяжести позволяет врачам лучше прогнозировать реакции и более эффективно настраивать дозировки. Пациенты с менее выраженными проявлениями могут достигать нормализации кортизола значительно чаще при меньших дозах поддержки.»

Дизайн исследования и стратификация пациентов

Анализ проводился на 92 пациентах из когорты SONICS, получавших лечение левокетоконазолом. Исследователи разделили участников на три уровня в зависимости от исходных измерений mUFC:

• Группа с меньшей тяжестью: mUFC ≤ 2.5x верхней границы нормы (ULN), исходный уровень 498.7 нмоль/сутки
• Группа с умеренной тяжестью: mUFC >2.5x до ≤5x ULN, исходный уровень 267.9 нмоль/сутки
• Группа с большей тяжестью: mUFC >5x ULN, исходный уровень 1672.8 нмоль/сутки

Нормализация кортизола и требования к дозировке

Стратификация выявила явную обратную связь между исходной нагрузкой кортизола и реакцией на лечение. Группа с умеренной тяжестью достигла наивысшего уровня нормализации — 36,4% (12 из 33 пациентов), с 95% доверительным интервалом от 0,20 до 0,54. Группа с меньшей тяжестью показала результат 31,6% (12 из 38 пациентов, 95% CI 0,16-0,47), в то время как наиболее тяжелые пациенты достигли только 23,8% нормализации (5 из 21 пациента), 95% CI 0,01-0,55(.

Требования к поддерживающей дозе левокетоконазола соответствовали степени тяжести заболевания. Пациенты с более тяжелым течением нуждались в среднем дневной дозе 631 мг во время поддержки, увеличиваясь до 741 мг при финальной оценке дозы. В то время как менее тяжелые пациенты требовали всего 475 мг в день, достигая 545 мг к концу. Группа с умеренной тяжестью занимала промежуточное положение — 548 мг и 611 мг соответственно.

Профиль безопасности при различных уровнях тяжести заболевания

Ключевое клиническое наблюдение касалось мониторинга печени. Пациенты с более тяжелым течением заболевания испытывали повышенные показатели побочных реакций, связанных с печенью, — достигали 14% по сравнению с 7,9% у пациентов с меньшей тяжестью и всего 3,0% в группе с умеренной тяжестью. Отказы от терапии из-за побочных эффектов также значительно варьировали: в 24% случаев у пациентов с самой тяжелой формой заболевания против 12-16% у пациентов с меньшей тяжестью.

Аномалии в функциях печени, включая повышенные уровни ALT, AST и GGT, демонстрировали зависимость от дозы и соответствовали исходной тяжести заболевания. Эти данные подчеркивают необходимость тщательного мониторинга печени, особенно у пациентов, требующих более высоких доз левокетоконазола.

О синдроме Кушинга: клинический контекст

Эндогенный синдром Кушинга — редкое, но опасное для жизни эндокринное расстройство, характеризующееся стойким избытком кортизола, часто вызванным аденомами гипофиза. Заболевание преимущественно поражает взрослых в возрасте 30-50 лет, при этом женщины страдают в три раза чаще мужчин.

Клинические проявления охватывают множество систем организма. Женщины часто жалуются на нарушения менструального цикла, проблемы с фертильностью и андогенные симптомы, такие как гирсутизм и акне. Общие осложнения особенно опасны: метаболические нарушения, такие как диабет и гипертензия, сосудистая хрупкость, деструкция опорно-двигательного аппарата и психические расстройства, включая депрессию и тревожность. Без вмешательства пятилетняя выживаемость составляет примерно 50%.

Левокетоконазол: механизм действия и клиническая разработка

Recorlev представляет собой чистый 2S,4R-энантиомер кетоконазола, действующий как селективный ингибитор синтеза кортизола. Эта форма предназначена для пациентов с эндогической гиперкортизолемией, у которых хирургическое вмешательство невозможно или неэффективно.

Программа разработки включала два ключевых исследования III фазы. Исследование SONICS показало, что левокетоконазол значительно снижает средний уровень мочевого свободного кортизола, одновременно нормализуя уровни без необходимости увеличения дозы — что соответствует как первичным, так и вторичным конечным точкам. Исследование LOGICS, двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование с отменой терапии, подтвердило эффективность и безопасность по своим основным и ключевым вторичным конечным точкам. В настоящее время продолжается открытое исследование OPTICS для сбора данных о долгосрочной безопасности и эффективности.

FDA одобрило препарат в декабре 2021 года, а также присвоило ему статус orphan drug в США и Европейском агентстве по лекарственным средствам, что отражает незакрытую медицинскую потребность в этой редкой болезни.

Вопросы безопасности и требования к мониторингу

Ключевая информация о безопасности:

Recorlev содержит предупреждение в рамке о двух основных рисках: гепатотоксичности и удлинении интервала QT.

Сообщалось о случаях гепатотоксичности, включая смертельные исходы и необходимость трансплантации печени, при использовании пероральных форм кетоконазола. Некоторые пострадавшие пациенты не имели очевидных факторов риска заболеваний печени. Врачи должны оценивать уровни ферментов печени перед началом терапии и в процессе лечения.

Удлинение интервала QT наблюдается в зависимости от дозы левокетоконазола. Эта электрокардиологическая аномалия может привести к опасным для жизни аритмиям, включая torsades de pointes. Перед началом терапии необходимо провести электрокардиографию и скорректировать электролитные нарушения, а также осуществлять постоянный мониторинг сердца и электролитов во время лечения.

Противопоказания включают:

• тяжелое заболевание печени, исходное повышение трансаминаз >3x ULN или предыдущие повреждения печени, вызванные азолами
• одновременное применение QT-пролонгирующих препаратов
• исходный QTcF >470 мс, история аритмий или синдром удлиненного QT
• гиперчувствительность к левокетоконазолу или кетоконазолу
• чувствительные к CYP3A4 препараты

Профиль побочных реакций:

Наиболее часто встречающиеся реакции )>20%( включают тошноту/рвоту, электролитные нарушения )гипокалиемия(, кровотечения, гипертензию, головную боль, повреждение печени, аномальные маточные кровотечения, дерматологические проявления, усталость, желудочно-кишечные симптомы, боль в суставах, респираторные инфекции, мышечную боль, сердечные аритмии, боли в спине, нарушения сна и задержку жидкости.

Левокетоконазол, вызывая снижение уровня кортизола, может привести к гипокортизолизму и потенциальной адреналовой недостаточности — проявляющейся тошнотой, усталостью, болью в животе и потенциально опасным для жизни понижением артериального давления. Снижение тестостерона у обоих полов может вызвать сексуальную дисфункцию и изменения настроения. Кормящим женщинам следует воздерживаться от грудного вскармливания во время лечения и в течение одного дня после окончания терапии.

Влияние на клиническую практику

Этот анализ подчеркивает важность точечной медицины в лечении редких эндокринных заболеваний. Связь между исходной тяжестью заболевания и множеством клинических исходов — от эффективности и дозировки до безопасности — предполагает, что стратификация перед началом терапии может повысить индивидуализацию подходов к пациентам.

Обратная зависимость между исходным mUFC и частотой побочных эффектов особенно важна для мониторинга безопасности. Врачи могут ожидать необходимость более интенсивного контроля при тяжелых формах заболевания, в то время как для менее тяжелых случаев можно потенциально снизить интенсивность мониторинга при условии строгой оценки состояния пациента.

Компания Xeris Biopharma Holdings, базирующаяся в Чикаго, владеет портфелем продуктов, включающим Gvoke )глюкагон(, Keveyis )терапия пароксизмальной паралича и Recorlev. Компания использует собственные технологии формулировки XeriSol и XeriJect, поддерживающие расширение продуктового портфеля и долгосрочную коммерческую устойчивость.