ARX517 демонстрирует надежную противоопухолевую активность с исключительным уровнем безопасности у пациентов с тяжелым предлечением mCRPC: данные клинического исследования фазы 1 APEX-01

Ambrx Biopharma (NASDAQ: AMAM) опубликовала убедительные клинические данные из фазы 1 текущего исследования APEX-01, демонстрирующие потенциал ARX517 как трансформирующей терапии для пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком простаты (mCRPC), у которых исчерпаны стандартные варианты лечения. Исследование фазы 1/2 APEX-01 является единственным в США исследованием антитела-лекарственного конъюната PSMA (ADC) в этой группе пациентов.

Значительная клиническая эффективность по нескольким конечным точкам

В исследование было включено 65 пациентов с тяжелым предшествующим лечением mCRPC, средний опыт — четыре системных терапии, максимум — 13 линий предшествующего лечения. При терапевтических дозировках от 2,0 до 2,88 мг/кг (Когорты 6-8) ARX517 показал значительные противораковые ответы:

Данные по ответу PSA: среди изученной когорты 52% пациентов (12 из 23) достигли снижения PSA на 50% или более. Особенно заметна зависимость ответа от дозы — при дозе 2,0 мг/кг 50% пациентов (7 из 14) показали снижение PSA50, по сравнению с 25% (4 из 16) при более низкой дозе 1,4 мг/кг. Кроме того, глубокие ответы на PSA с уменьшением на 90% и более наблюдались у 36% пациентов в когорте 2.0 мг/кг, что говорит о том, что увеличение дозы повышает терапевтическую эффективность.

Результаты по циркулирующей опухолевой ДНК: помимо показателей PSA, у 81% пациентов (17 из 21) наблюдалось снижение циркулирующей опухолевой ДНК (ctDNA) на 50% и более, что все чаще признается важным прогностическим маркером при прогрессирующем раке простаты. Среди пациентов с измеряемыми мишенями, 50% (2 из 4) показали снижение размера очагов более чем на 30%, включая случаи регрессии как в печени, так и в легких.

Успех у пациентов с предшествующим лечением: особенно важно, что даже среди шести пациентов, ранее получавших радионуклидную терапию, нацеленной на PSMA, половина достигла снижения PSA50 при терапевтических дозах, что указывает на потенциал для тяжелых случаев резистентных к лечению.

Отличительный профиль безопасности

Одним из наиболее впечатляющих аспектов данных ARX517 является его исключительно благоприятный профиль безопасности — особенно учитывая тяжелое состояние пациентов и их обширное предшествующее лечение. У всех 65 пациентов при всех оцененных дозах не было зарегистрировано серьезных побочных эффектов, связанных с лечением, или токсичностей, ограничивающих дозу.

Отказ от лечения из-за токсичности препарата произошел только у 3% участников (2 из 65). Побочные эффекты Grade 3 и выше встречались редко: только у 9,2% всей когорты (6 из 65) и у 13% пациентов, получавших терапевтические дозы (4 из 32 при 2.0-2.88 мг/кг). Эти события Grade 3 включали лимфопению (три случая), транзиторную тромбоцитопению (два случая) и асимптомную дисфункцию левого желудочка (один случай), не классифицированную как серьезную(.

Отсутствие событий Grade 4 или 5, связанных с лечением, является значительным преимуществом по безопасности. Низкоуровневые побочные эффекты возникали с умеренной частотой: сухость во рту )24%(, сухость глаз )22%( и усталость )20%( — наиболее распространенные побочные реакции Grade 1-2. Такой профиль переносимости выгодно отличается от других системных методов лечения прогрессирующего рака простаты.

Фармакокинетические характеристики подтверждают эффективность ADC

Фармакокинетический профиль ARX517 подтверждает его клинический потенциал. Данные PK по всем тестируемым дозам показали практически совпадающие кривые концентрации общего антитела и ADC во времени, что свидетельствует о высокой стабильности ADC в циркуляции. Важно, что препарат демонстрирует минимальный преждевременный высвобождение грузила — концентрации свободного цитотоксичного грузила в сыворотке оставались исключительно низкими, соотношение молярных концентраций свободного грузила и целого ADC составляло всего 0,06%, что говорит о целенаправленной доставке активного цитотоксического агента именно в клетки с экспрессией PSMA, минимизируя воздействие на здоровые ткани.

Популяция пациентов отражает реальные незакрытые потребности

Критерии набора в исследование APEX-01 и состав итоговой когорты подчеркивают тяжелое состояние пациентов, которые могут получить пользу от ARX517. Все участники ранее получали как минимум две системных терапии, одобренных FDA для метастатического заболевания, включая обязательное использование ингибиторов второго поколения андроген-рецепторного пути )ARPI. В когорте 97% пациентов получали либо абиретерон, либо энзалутамид, при этом 48% — оба препарата последовательно. Помимо гормональной терапии, 66% имели предшествующий опыт терапии таксанами, 46% — иммунотерапии, и 17% — ранее получали радионуклидную терапию, нацеленную на PSMA. Это действительно популяция на последней стадии, с ограниченными оставшимися терапевтическими возможностями.

Клиническая перспектива и дальнейшее развитие

Доктор Оливер Сартор, опытный онколог с более чем тридцатилетним стажем исследований и практики в области рака простаты, подчеркнул важность этих данных: «Пациенты с поздней стадией mCRPC сталкиваются с нехваткой эффективных системных вариантов терапии. Данные APEX-01 показывают обнадеживающие снижение PSA и ctDNA, что говорит о потенциальной клинической полезности. В сочетании с подтвержденным профилем безопасности и предварительными признаками эффективности, этот исследуемый препарат заслуживает дальнейшего развития.»

Доктор Джон Шен из UCLA, исследователь APEX-01, добавил, что данные по ответу PSA особенно обнадеживают, учитывая тяжелое предшествующее лечение у участников, у которых обычно исчерпаны все стандартные одобренные методы терапии.

Продолжение повышения дозы и прогресс исследования

Последовательное улучшение ответа по PSA с увеличением дозы, отсутствие ограничивающих дозу токсичностей и серьезных побочных эффектов оправдали продолжение исследования. Когорта 8, оценивающая ARX517 при 2.88 мг/кг, остается в расширенной фазе. Одновременно начата когорта 9 при 3.4 мг/кг с целью определения оптимальной терапевтической дозы, которая максимизирует противоопухолевый эффект и сохраняет благоприятный профиль безопасности, наблюдаемый на сегодняшний день. Этот путь повышения дозы основан на данных по состоянию на 5 сентября 2023 года.

Исследование APEX-01 началось в июле 2021 года и продолжается как единственное в США клиническое исследование антитела-лекарственного конъюната, нацеленного на PSMA, для mCRPC. Основные цели — оценка безопасности, переносимости ARX517 и установление рекомендуемой дозы для фазы 2, результаты которых должны определить следующий этап клинического развития в этой сложной группе пациентов.