Комбинация двойной иммунотерапии демонстрирует превосходные показатели выживаемости при прогрессирующем раке легких: ключевые результаты исследования ARC-10

Прорывные результаты бросают вызов существующим стандартам лечения

Ключевое клиническое исследование выявило убедительные доказательства того, что сочетание двух иммунотерапевтических агентов — домваналимумаба и зимберелимаба — значительно превосходит монотерапию при лечении пациентов с прогрессирующим немелкоклеточным раком легкого (NSCLC) с высоким выражением PD-L1. Исследование, являющееся частью программы ARC-10, предоставляет первые опубликованные данные о преимуществах выживаемости при использовании этого подхода с двойным блокированием контрольных точек в условиях первой линии терапии.

Преимущество в выживаемости: как показывает новая комбинация

Самое поразительное открытие касается показателей общей выживаемости. Пациенты, получавшие схему с домваналимумабом и зимберелимабом, достигли медианной общей выживаемости, которая еще не достигнута на момент анализа, в то время как группа, получавшая только зимберелимаб, достигла медианы выживаемости 24,4 месяца. Это означает снижение риска смерти на 36% (отношение опасности 0,64) по сравнению с монотерапией зимберелимабом.

Среди пациентов, получавших только химиотерапию, медианная общая выживаемость составила всего 11,9 месяцев — что подчеркивает, насколько сильно иммунотерапия изменила исходы лечения. На отметке 12 месяцев показатели выживаемости выглядят аналогично: 68% пациентов, получавших комбинацию, остались живы, по сравнению с 57% в группе зимберелимаба и 50% — в группе химиотерапии.

Продвижение без прогрессии и показатели ответа демонстрируют последовательную картину

Помимо общей выживаемости, данные о прогрессии без заболевания подтверждают превосходство двойного ингибирования. Пациенты на комбинированной терапии достигли медианной прогрессии без заболевания 11,5 месяцев против 6,2 месяцев при монотерапии зимберелимабом — улучшение на 85%. Контрольная группа с химиотерапией показала медиану прогрессии без заболевания 9,6 месяцев, что подчеркивает, как иммунотерапия кардинально меняет течение болезни.

Объективные показатели ответа — доля пациентов, у которых наблюдается заметное уменьшение опухоли — дополнительно подтверждают эту тенденцию. Комбинация домваналимумаба и зимберелимаба вызвала подтвержденные ответы у 44,7% оцененных пациентов, по сравнению с 35,0% при монотерапии зимберелимабом и 35,3% при химиотерапии. Хотя числовая разница кажется скромной, преимущества по долговечности и переносимости оказываются не менее важными.

Профиль безопасности: почему переносимость важна так же, как эффективность

Ключевым преимуществом комбинации иммунотерапии является их профиль безопасности по сравнению с традиционной химиотерапией. Побочные явления, связанные с лечением, приводящие к отмене терапии, наблюдались у всего 10,5% пациентов, получавших двойную иммунотерапию, тогда как при платиновой химиотерапии этот показатель был значительно выше — 23,5%. У зимберелимаба в монотерапии этот показатель составил 7,5%, что говорит о том, что добавление домваналимумаба не значительно увеличивает нагрузку на переносимость, оставаясь значительно ниже токсичности химиотерапии.

Серьезные побочные явления — более сложная картина. Побочные явления 3-го и выше уровня, связанные с лечением, наблюдались у 21,1% пациентов на комбинированной терапии, у 15,0% — на зимберелимабе и у 47,1% — на химиотерапии. Особенно важно, что реакции, связанные с инфузией, оставались редкими: 7,9% для комбинации, 2,5% для зимберелимаба и 0% — для химиотерапии (, что свидетельствует о в целом благоприятной переносимости во время введения препаратов.

Смертельные исходы, связанные с лечением, были редки, но требуют осторожной интерпретации. В группе с комбинацией зафиксирована одна смерть, связанная с лечением )2,6%(, при этом в группах зимберелимаба и химиотерапии — по четыре )10,0%( и )11,8%( соответственно. Эти небольшие абсолютные числа требуют аккуратного анализа, однако профиль безопасности все же склоняется в пользу иммунотерапии по сравнению с традиционной химиотерапией.

Механизм действия: почему важно блокировать две контрольные точки

Научное обоснование этой стратегии заключается в одновременном ингибировании двух различных путей иммунных контрольных точек. Домваналимумаб нацелен на TIGIT )T-клеточный иммунорецептор с Ig и ITIM доменами(, относительно недавно признанный контрольной точкой, которая действует как тормоз противоопухолевого иммунитета. Отличительной особенностью домваналимумаба является его Fc-бесконтактный дизайн — структурное изменение, позволяющее блокировать сигналы TIGIT, избегая при этом уничтожения регуляторных Т-клеток, что потенциально снижает иммунологическую токсичность.

Зимберелимаб, напротив, нацелен на PD-1 )программируемый клеточный белок-1(, хорошо известную контрольную точку, ингибирование которой произвело революцию в лечении рака за последнее десятилетие. Путем ограничения этого хорошо изученного пути зимберелимаб восстанавливает активацию Т-клеток и противоопухолевую функцию.

Гипотеза, лежащая в основе комбинированной терапии, предполагает, что эти пути играют взаимодополняющие, не пересекающиеся роли в подавлении иммунного ответа. Блокирование обоих одновременно может вызвать более сильную иммунную активацию, чем при целевом воздействии на один из путей — это подтверждается данными о выживаемости ARC-10.

Дизайн исследования и популяция пациентов

В исследование было включено 98 пациентов, из которых 95 получили хотя бы одну дозу препарата. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:2:1 для получения либо комбинации домваналимумаба и зимберелимаба, либо монотерапии зимберелимабом, либо платинового двойного режима каждые три недели. В основном исследование было сосредоточено на пациентах без предварительного лечения с локально-распространенным или метастатическим плоскоклеточным или неплоскоклеточным NSCLC с уровнем PD-L1 50% и выше и без драйверных мутаций )таких как EGFR, ALK или ROS1(, для которых существуют таргетные терапии.

Медиана времени наблюдения достигла 24,5 месяцев на момент окончания сбора данных )17 мая 2024(, при этом 22 пациента оставались на активном лечении — 11 в группе с комбинацией, 10 — на зимберелимабе и один продолжал химиотерапию. Этот расширенный период наблюдения обеспечивает достаточно зрелые данные о выживаемости, хотя некоторые пациенты продолжают лечение.

Клинические и исследовательские выводы

Эти результаты — первые, демонстрирующие улучшение общей выживаемости при использовании домваналимумаба и зимберелимаба в любой показанной терапии. Они соответствуют растущим доклиническим и трансляционным данным, предполагающим, что Fc-бесконтактные антитела против TIGIT могут обладать уникальными характеристиками эффективности и безопасности по сравнению с Fc-активными ингибиторами TIGIT, ранее исследованными в клинических испытаниях.

Для широкой онкологической общественности эти данные поддерживают новую парадигму рациональной комбинационной иммунотерапии — переход от одностороннего блокирования контрольных точек к синергетическому двойному таргетированию механизмов иммунной эвазионной защиты. Исследование продолжает развиваться, с запланированными дополнительными сравнениями, включая пембролизумаб, альтернативный ингибитор PD-1, для дальнейшего контекстуализации этих результатов в современном ландшафте лечения.

Исследование ARC-10 проводилось в партнерстве между Arcus Biosciences и Gilead Sciences, что отражает совместные усилия по оценке новых терапевтических комбинаций для пациентов с прогрессирующими злокачественными новообразованиями, лишенными стандартных вариантов точечной терапии. Эти предварительные результаты будут подробно представлены на Ежегодной встрече Общества иммунотерапии рака, предоставляя исследовательскому и клиническому сообществу полный доступ к данным исследования, анализам эффективности и оценкам безопасности, которые могут повлиять на будущие дизайны исследований и алгоритмы лечения при высоком уровне PD-L1 в NSCLC.