Belzutifan получил одобрение FDA в качестве нового ингибитора HIF-2α для лечения устойчивого к терапии продвинутого почечно-клеточного рака

Прорывной вариант лечения для пациентов, у которых неэффективна терапия PD-1/PD-L1 и VEGF

Исторический рубеж: первый новый класс лекарств для продвинутого RCC, одобренный за примерно десятилетие

Администрация по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрила WELIREG (belzutifan), что является значительным шагом вперёд в онкологии. Этот пероральный препарат представляет собой первый в своём классе ингибитор гипоксии-индуцируемого фактора-2 альфа (HIF-2α), специально разрешённый для взрослых пациентов с продвинутым почечно-клеточным раком (RCC), у которых заболевание прогрессировало несмотря на предыдущие терапии с использованием как ингибитора контрольных точек PD-1 или PD-L1, так и ингибитора тирозинкиназы рецептора VEGF.

Это регуляторное решение имеет особое значение, поскольку оно вводит первый новый терапевтический класс для продвинутого RCC с 2015 года, заполняя критический пробел в лечении пациентов с ограниченными опциями после стандартных иммунотерапии и таргетной терапии.

Клинические данные, подтверждающие одобрение WELIREG

Одобрение основано на убедительных данных из исследования LITESPARK-005, рандомизированного контролируемого исследования, специально разработанного для оценки эффективности в этой сложной группе пациентов. В исследовании приняли участие 746 пациентов с неоперабельным, локально-распространённым или метастатическим clear cell RCC, у которых заболевание прогрессировало после терапии контрольных точек и направленной терапии VEGF, проводимой либо последовательно, либо одновременно.

Участников случайным образом разделили в равных пропорциях для получения либо WELIREG по 120 мг ежедневно (n=374), либо сравнительного препарата эверолимуса по 10 мг ежедневно (n=372). Стратификация учитывала риск-классификацию по Международной базе данных метастатического RCC и количество предыдущих вмешательств, направленных на VEGF.

Продемонстрированное превосходство по эффективности

Исследование достигло своей первичной цели, показав статистически значимое преимущество по выживаемости без прогрессирования (PFS) для WELIREG по сравнению с эверолимусом. Отношение рисков составило 0.75 (95% CI: 0.63-0.90; p=0.0008), что соответствует снижению риска прогрессирования или смерти на 25%. Медиана времени до прогрессирования составила 5.6 месяцев в обеих группах, однако у пациентов, получавших WELIREG, показатели контроля заболевания в целом улучшились.

Показатели ответа также выделяли клиническую эффективность WELIREG. Объективный показатель ответа (ORR) для WELIREG достиг 22% (95% CI: 18-27), из них 3% — полные ответы и 19% — частичные ответы. В сравнении, эверолимус достиг только 4% ORR (95% CI: 2-6), без зарегистрированных полных ответов. Среди 82 пациентов, получавших WELIREG и достигших подтверждённого ответа, 30% сохраняли терапевтический эффект не менее 12 месяцев.

Данные по общей выживаемости оставались недозрелыми на момент анализа, поскольку у 59% рандомизированных участников произошли события.

Профиль безопасности и клинические рекомендации

WELIREG требует тщательного мониторинга и консультаций с пациентами из-за ряда важных сигналов безопасности. Препарат содержит предупреждение в виде рамки о репродуктивной токсичности — воздействие во время беременности может вызвать вред эмбриону и плоду, поэтому перед началом терапии необходимо подтвердить беременность, а во время лечения — использовать эффективные негормональные контрацептивы. WELIREG может снижать эффективность гормональных методов контрацепции.

Обнаружена частая гемато-токсичность, в частности анемия, которая может потребовать трансфузионной поддержки. Тяжёлая анемия отмечена у 5% пациентов, в 8% случаев потребовались перерывы в дозировании из-за снижения гемоглобина, а снижение дозы — у 3.2%.

Гипоксия — ещё один важный аспект безопасности, затронувший 7% пациентов как серьёзное побочное явление. Это осложнение может потребовать прекращения терапии, дополнительного кислорода или госпитализации. Перерывы в дозировании из-за гипоксии произошли у 5% пациентов, а постоянное прекращение — у 1.1%.

Серьёзные побочные реакции в целом наблюдались у 38% получателей WELIREG. Среди них пневмония (3.5%), кровотечение (3%) и плевральный выпот (2.2%). Смертельные реакции развились у 3.2% пациентов, причинами стали сепсис и кровотечение, каждое — 0.5%.

Постоянное прекращение терапии из-за побочных эффектов произошло у 6% пациентов. Снижение дозы потребовалось у 13% из них, чаще всего из-за гипоксии (5%) и анемии (3.2%).

Наиболее часто встречающиеся побочные реакции (≥25%), включая клинические события и лабораторные отклонения, включают снижение гемоглобина, усталость, мышечно-скелетные боли, повышение креатинина, снижение лимфоцитов, повышение трансаминаз печени, гипонатриемию, гиперкалиемию и повышение аспартатаминотрансферазы.

Клиническое значение и перспективы

Это одобрение отражает необходимость новых вариантов лечения для пациентов с продвинутым RCC, особенно в условиях резистентности к существующим методам. До этого одобрения не было терапии, специально оцененной и одобренной для пациентов, у которых опухоль прогрессировала несмотря на последовательное или одновременное использование контрольных точек и VEGF-таргетной терапии, что представляет собой особую клиническую проблему, требующую новых подходов.

Медиана продолжительности применения WELIREG составила 7.6 месяцев, при этом у пациентов срок участия варьировал от 0.1 до 28.5 месяцев, что свидетельствует о достаточной переносимости препарата для длительного лечения у подходящих кандидатов.