PC14586 демонструє значущі клінічні відповіді при твердих пухлинах з мутацією TP53 Y220C—ключові дані фази 1 з дослідження PYNNACLE

Прорив у незадоволеній потребі

PMV Pharmaceuticals оприлюднила важливі результати фази 1 із її клінічного дослідження PYNNACLE, показуючи, що PC14586, кандидат у галузі прецизійної онкології, розроблений для цілеспрямованого впливу на мутації TP53 Y220C, приніс відчутні терапевтичні переваги у кількох прогресуючих солідних пухлинах. Ці важливі дані, представлені на Міжнародній конференції AACR-NCI-EORTC 2023 з молекулярних цілей і терапії раку, підкреслюють, чому ця дослідна терапія привернула значну увагу у галузі.

Протягом десятиліть мутації p53 були основною терапевтичною вразливістю. Близько половини всіх людських раків мають мутації p53, але до цього часу не було схвалених препаратів, які б спеціально націлювалися на варіант TP53 Y220C — мутацію, знайдену у підмножини пацієнтів з обмеженими можливостями лікування. PC14586 заповнює цю прогалину, виступаючи як перший у своєму роді реактиватор p53.

Як працює PC14586: націлювання на мутовану структуру

Механізм дії препарату базується на хитрому структурному підході: PC14586 вибірково зв’язується з конкретною кишенею, створеною мутацією TP53 Y220C, фактично «виправляючи» аномальну геометрію білка та відновлюючи його здатність пригнічувати пухлину. Ця цілеспрямована структура дозволяє мутованому білку p53 повернутися до функції дикого типу, викликаючи апоптоз у ракових клітинах і мінімізуючи побічні ефекти.

Клінічні результати: ефективність у різних типах пухлин

Серед 67 пацієнтів, оцінюваних на безпеку, які отримували ефективні дози (1150 мг щодня і вище), з’явилися значущі відповіді на захворювання:

• Рівень відповіді: при рекомендованій дозі фази 2 у 2000 мг щодня, підтверджений загальний рівень відповіді досяг 38% (6 з 16 оцінених пацієнтів); у більш широкому діапазоні ефективних доз 34% з 38 пацієнтів показали відповідь.
• Тривалі відповіді: медіана тривалості відповіді становила сім місяців, що свідчить про стабільну клінічну користь, а не про швидкоплинні покращення.
• Різноманітність пухлин: підтверджені відповіді зафіксовані у кількох солідних пухлинах, включаючи яєчники, молочну залозу, простату, малі клітини легень і ендометрій — усі з мутаціями TP53 Y220C і статусом KRAS дикого типу.

Пацієнтська група була сильно попередньо оброблена, з медіаною трьох попередніх ліній системної терапії (діапазон 1-9), що свідчить про збереження активності PC14586 навіть у випадках резистентності до ліків.

Профіль безпеки: сприятлива переносимість

Побічні ефекти, пов’язані з лікуванням, переважно були м’якими або помірними (Grade 1-2), найчастішими з яких були нудота, блювання та підвищення рівня креатиніну в крові — кожен з них зустрічався у понад 20% пацієнтів. Важливо, що лише 3% пацієнтів припинили лікування через побічні ефекти, що підкреслює переваги переносимості. Зазначено, що гастроінтестинальна токсичність покращилася при спільному застосуванні PC14586 з їжею, що пропонує просту стратегію зменшення побічних ефектів.

Стратегія фази 2: прецизійний відбір пацієнтів

На основі нових патернів ефективності фази 1 PMV визначила уточнену групу пацієнтів для фази 2: тих із пухлинами, що мають позитивний статус TP53 Y220C і KRAS дикого типу. Ця група становить приблизно 90% усіх пацієнтів із мутаціями TP53 Y220C, що є оптимальним балансом між терапевтичною точністю та розміром ринку. Компанія планує розпочати реєстраційне дослідження фази 2 на початку 2024 року, що стане важливим поворотним моментом.

Клінічне значення

Доктор Елісон М. Шрам, медичний онколог з Меморіал Sloan Kettering Cancer Center і дослідник PYNNACLE, підкреслила: «Пацієнти з мутаціями TP53 Y220C наразі не мають схвалених цілеспрямованих терапій. Сучасні дані щодо безпеки та ефективності свідчать, що PC14586 може задовольнити значущу незадоволену медичну потребу у прогресуючих солідних пухлинах.»

FDA раніше надала PC14586 статус Fast Track для локально прогресуючих або метастатичних солідних пухлин із мутаціями TP53 Y220C, прискорюючи регуляторний розгляд.

Погляд у майбутнє

Ці результати фази 1 підтверджують терапевтичний потенціал прецизійної онкології, орієнтованої на p53. У міру просування PC14586 у фазу 2 для реєстрації галузь очікує підтвердження ефективності у уточненій групі пацієнтів — важливого кроку до потенційного першого схвалення терапії з реактивацією p53 у кількох типах раку.