PRX005 досяг важливого клінічного етапу: новий антитіл до Tau демонструє видатну здатність проникати через гематоенцефалічний бар'єр

Новий напрямок у лікуванні Tau-білка при хворобі Альцгеймера

Хвороба Альцгеймера, як найпоширеніша нейродегенеративна хвороба у світі, впливає приблизно на 50 мільйонів пацієнтів. Основною патологічною ознакою цієї смертельної хвороби є накопичення двох аномальних білків: бета-амілоїдних бляшок і спіральних клубків Tau. Особливо важливий процес поширення Tau — наукові дані свідчать, що патологічний Tau передається між клітинами і поступово поширюється у мозку, цей процес вважається опосередкованим “насіннєвими” Tau-мішенями, що містять MTBR (область зв’язування мікротрубочок).

Останні дослідження показали, що рівень фрагментів MTBR у спинномозковій рідині корелює з рівнем деменції та ступенем спіральних клубків Tau при хворобі Альцгеймера, і ця кореляція сильніша, ніж для інших регіонів Tau. Це означає, що область MTBR може бути ключовою ціллю для терапії.

Унікальний дизайн PRX005 та клінічне підтвердження

Продукт Prothena у співпраці з Bristol Myers Squibb — PRX005 — використовує тривалентний антитіло, спеціально спрямоване на R1, R2 і R3 повторювані послідовності області MTBR білка Tau, одночасно націлюючись на два ізоформи Tau — 3R і 4R. Інновація цього дизайну полягає в тому, що він здатен блокувати патологічний Tau від проникнення у нейрони, що важко досягається іншими антитілами, спрямованими на інші регіони Tau.

У першому клінічному дослідженні на людях 19 здорових добровольців були випадковим чином розподілені у три групи з різною дозою (низька, середня, висока) для одноразового внутрішньовенного введення PRX005 або плацебо у співвідношенні 3:1. Тест тривав близько двох місяців.

Основні результати дослідження

Безпека та переносимість

Усі три групи з різними дозами PRX005 продемонстрували хорошу безпеку та переносимість. Не було зафіксовано серйозних побічних ефектів, пов’язаних із лікуванням, а інші показники безпеки залишилися без змін, що закладає основу для подальших досліджень з багаторазовим введенням.

Фармакокінетика та проникнення у спинномозкову рідину

Концентрація PRX005 у плазмі крові зростала пропорційно дозі, що відповідає очікуваній лінійній фармакокінетиці. Важливо, що у групі з високою дозою було зафіксовано високий рівень проникнення у спинномозкову рідину — співвідношення між спинномозковою рідиною і плазмою досягло 0.2% (на 29-й день), що свідчить про значну здатність антитіла проникати у центральну нервову систему і зв’язувати цільові білки.

Оцінка імуногенності

PRX005 проявляє хорошу імуногенність, не викликаючи тривалих імунних реакцій на препарат. Це важливо для довгострокової терапії.

Наукове підґрунтя від лабораторних досліджень до клініки

Розробка PRX005 базується на міцних доклінічних даних. В експериментах in vitro і на тваринах антитіла, спрямовані на область MTBR, показали переваги у блокуванні поглинання Tau і нейротоксичності. Зокрема, PRX005 значно знижує патологію Tau у трансгенних мишах, що моделюють хворобу Альцгеймера, захищаючи їх від поведінкових порушень; у системах in vitro він повністю запобігає поглинанню Tau нейронами. Ці дані дають прогностичну підтримку для його потенційної ефективності у моделях тварин з хворобою Альцгеймера.

Наступні кроки: багаторазове введення та дослідження на пацієнтах

Зараз триває перша фаза багаторазового введення (MAD) з участю пацієнтів. Це більш складне дослідження оцінить ефективність PRX005 у реальних пацієнтів, і очікується, що результати будуть оприлюднені до кінця 2023 року.

Більш широкі перспективи лікування

Портфель препаратів Prothena для хвороби Альцгеймера не обмежується PRX005. Компанія просуває комплексну стратегію, що включає наступне покоління імунних антитіл, малі молекули та вакцини, з метою створення нових терапевтичних парадигм на основі перших досягнень. Окрім хвороби Альцгеймера, у портфелі Prothena є дослідження щодо AL-амилоїдної амілоїдозу, ATTR-амилоїдозу, хвороби Паркінсона та інших нейродегенеративних захворювань.

Ці досягнення відображають глибше розуміння процесів неправильного згортання білків і порушень нервової функції, що може стати потенційним переломним моментом у лікуванні нейродегенеративних хвороб.