Plozasiran демонструє приголомшливі результати: зниження рівня тригліцеридів на 86% у другій фазі дослідження може змінити ландшафт лікування

Arrowhead Pharmaceuticals щойно опублікувала серйозні клінічні дані, які привернули увагу у сфері кардіоваскулярних захворювань. Їхній дослідний препарат plozasiran продемонстрував значне зниження рівнів тригліцеридів та APOC3 у пацієнтів із важкою гіпертригліцеридемією — і ці цифри справді вражають.

Важливі цифри

Ось де стає цікаво. У дослідженні SHASTA-2 фаза 2, plozasiran досяг максимального середнього зниження до 86% у тригліцеридах і 90% в APOC3 — білку, що регулює метаболізм тригліцеридів. Це були не разові результати; вони були стабільними у всіх групах дозування і трималися протягом 48 тижнів, що становить повних 36 тижнів після останньої дози.

Розглянемо детальніше: пацієнти, які отримували plozasiran, показали дозозалежне зниження тригліцеридів на -49%, -53% і -57% порівняно з плацебо на 24 тижні у трьох групах лікування (10 мг, 25 мг і 50 мг відповідно). Зниження APOC3 було ще більш виразним — на -68%, -72% і -77% для тих самих груп.

Але ось що дійсно важливо з клінічної точки зору: понад 90% пацієнтів, що отримували лікування, досягли рівнів тригліцеридів нижче 500 мг/дл — порогу, пов’язаного з ризиком гострого панкреатиту. Ще більш вражаюче — 48,4% досягли нормальних рівнів тригліцеридів (менше 150 мг/дл) вже після двох доз, починаючи з середніх базових рівнів близько 900 мг/дл.

Чому це важливо

Важка гіпертригліцеридемія — це кошмар для пацієнтів. Вона значно підвищує ризик серцево-судинних захворювань і повторних нападів панкреатиту, але варіанти лікування були дуже обмеженими. Plozasiran, терапія на основі RNAi, спрямована на пригнічення виробництва APOC3, здається, ефективно заповнює цю прогалину.

Механізм дії простий: зменшуючи рівень APOC3, препарат запобігає його блокуванню розщеплення тригліцеридів і їх поглинання в печінці, що дозволяє природним системам регулювання ліпідів знову працювати належним чином. Результатом є всебічне покращення ліпідного профілю, включаючи підвищення рівнів HDL-холестерину та зниження рівнів реманентних і не-HDL холестеролів.

Безпека підтверджує подальший розвиток

Дані щодо безпеки підтримують перехід до наступних досліджень. Профіль побічних ефектів був схожим у всіх групах лікування, причому більшість подій були зумовлені супутніми захворюваннями пацієнтів, а не самим препаратом. Найчастішими побічними ефектами були інфекції COVID-19, зміни в контролі глікемії, діарея, ІМП та головний біль — і вони, ймовірно, не пов’язані з plozasiran. Важливий момент — усі серйозні побічні події були визначені як не пов’язані з лікуванням.

Що далі

Arrowhead впевнено рухається вперед із двома ключовими дослідженнями фази 3: SHASTA-3 і SHASTA-4. Обидва заплановані як річні, плацебо-контрольовані дослідження, що оцінюють plozasiran у тій самій групі пацієнтів із важкою гіпертригліцеридемією, і обидва мають розпочати дозування найближчими місяцями. Дослідження фази 3 PALISADE у пацієнтів із сімейною хіломікронемією також просувається за графіком і має завершитися до середини 2024 року.

Основний висновок

SHASTA-2 демонструє, що plozasiran може стати значним терапевтичним проривом для пацієнтів із обмеженими можливостями лікування. Поєднання значного зниження APOC3 і тригліцеридів, тривалості ефекту, сприятливого профілю безпеки та стабільної реакції пацієнтів робить цю програму перспективною для переходу у фазу 3. Для пацієнтів із важкою гіпертригліцеридемією ці результати дають реальну надію на покращення контролю захворювання і зменшення ризику панкреатиту — результатів, яких важко досягти за допомогою існуючих методів лікування.

Дані були представлені на 73-й щорічній науковій сесії Американського коледжу кардіології у квітні 2024 року і одночасно опубліковані в JAMA Cardiology.