Клінічні дослідження з приводу синдрому Кушинга: як ступінь тяжкості захворювання пацієнта впливає на результати лікування левокетоконазолом

Xeris Biopharma представила нові перспективи щодо терапевтичного впливу левокетоконазолу (Recorlev) у лікуванні синдрому Кушинга, з висновками, що базова тяжкість захворювання відіграє ключову роль у визначенні відповіді на лікування. Компанія поділилася цими даними на ENDO 2024 у Бостоні з 1 по 4 червня 2024 року, ґрунтуючись на даних, зібраних у дослідженні SONICS.

Розуміння фактора тяжкості захворювання

Основний висновок кидає виклик підходу «один розмір підходить усім» у керуванні синдромом Кушинга. Пацієнти з нижчим базовим середнім рівнем вільного кортизолу у сечі (mUFC) показали значно вищі показники досягнення нормалізації кортизолу порівняно з тими, у кого прояви захворювання були більш вираженими. Це співвідношення зберігалося для кількох клінічних параметрів, що свідчить про те, що індивідуалізація протоколів лікування на основі початкового ступеня захворювання може оптимізувати результати для пацієнтів.

За словами Джеймса Майєра, PharmD і старшого директора з публікацій та медичних комунікацій у Xeris, «Ці результати свідчать, що стратифікація пацієнтів за базовою тяжкістю дозволяє клініцистам краще прогнозувати патерни відповіді та більш ефективно налаштовувати схеми дозування. Пацієнти з менш вираженими проявами можуть досягати нормалізації кортизолу значно частіше при цьому потребуючи нижчих підтримуючих доз».

Дизайн дослідження та стратифікація пацієнтів

Експлоративний аналіз охопив 92 пацієнти з когорти SONICS, які отримували лікування левокетоконазолом. Дослідники поділили учасників на три рівні за базовими вимірюваннями mUFC:

• Група з нижчою тяжкістю: mUFC ≤ 2.5x верхньої межі норми (ULN), базовий рівень 498.7 нмоль/добу
• Група з помірною тяжкістю: mUFC >2.5x до ≤5x ULN, базовий рівень 267.9 нмоль/добу
• Група з високою тяжкістю: mUFC >5x ULN, базовий рівень 1672.8 нмоль/добу

Нормалізація кортизолу та вимоги до дозування

Стратифікація показала чіткий обернений зв’язок між базовим навантаженням кортизолу та відповіддю на лікування. Помірна група досягла найвищого рівня нормалізації — 36.4% (12 з 33 пацієнтів), з 95% довірчим інтервалом 0.20-0.54. Група з нижчою тяжкістю — 31.6% (12 з 38 пацієнтів, 95% ДІ 0.16-0.47), тоді як найбільш важко хворі пацієнти досягли лише 23.8% нормалізації (5 з 21 пацієнта), 95% ДІ 0.01-0.55(.

Потреби у підтримуючому дозуванні левокетоконазолу відповідали ступеню захворювання. Пацієнти з високою тяжкістю потребували середньодобових доз у 631 мг під час підтримки, зростаючи до 741 мг при останній оцінці дози. У той час як менш важкі пацієнти потребували лише 475 мг щодня, досягаючи 545 мг на кінці дослідження. Помірна група займала проміжне положення — 548 мг і 611 мг відповідно.

Профіль безпеки за рівнями тяжкості захворювання

Ключове клінічне спостереження стосувалося моніторингу печінкової безпеки. Пацієнти з високою тяжкістю зазнавали підвищених показників печінкових побічних ефектів особливої уваги — до 14% у порівнянні з 7.9% у пацієнтів з нижчою тяжкістю та лише 3.0% у помірній групі. Відміни через побічні ефекти також суттєво варіювали: у 24% найбільш важкої когорти проти 12-16% у менш тяжких групах.

Аномалії в тестах функції печінки, включаючи підвищення рівнів ALT, AST і GGT, демонстрували дозозалежний зв’язок із базовою тяжкістю захворювання. Дані підкреслюють необхідність уважного моніторингу печінки, особливо у пацієнтів, що потребують вищих доз левокетоконазолу.

Про синдром Кушинга: клінічний контекст

Внутрішній синдром Кушинга — рідкісне, але небезпечне для життя ендокринне захворювання, що характеризується тривалим надмірним виробленням кортизолу, часто спричиненим аденомами гіпофізу. Захворювання переважно уражає дорослих у віці 30-50 років, причому жінки хворіють у три рази частіше за чоловіків.

Клінічні прояви охоплюють кілька органів. Жінки часто скаржаться на порушення менструального циклу, проблеми з фертильністю та андрогенні симптоми, такі як гірсутизм і акне. Системні ускладнення особливо тривожні: метаболічні порушення, такі як цукровий діабет і гіпертензія, судинна крихкість, порушення опорно-рухового апарату та психічні наслідки, включаючи депресію і тривогу. Без лікування п’ятирічна виживаність становить лише близько 50%.

Левокетоконазол: механізм дії та клінічний розвиток

Recorlev — це чистий 2S,4R енантіомер кетоконазолу, що виступає як селективний інгібітор синтезу кортизолу. Ця формація спрямована на пацієнтів з внутрішнім гіперкортизолем, коли хірургічне втручання є неможливим або неуспішним.

Розробка включала два ключові дослідження фази 3. Дослідження SONICS показало здатність левокетоконазолу значно знижувати середній рівень вільного кортизолу у сечі при цьому нормалізуючи рівні без потреби у збільшенні дози — що відповідало основним і додатковим кінцевим точкам. Дослідження LOGICS, рандомізоване подвійне сліпе дослідження з плацебо, підтвердило ефективність і безпеку за допомогою досягнення своїх основних і ключових вторинних кінцевих точок. Триває відкритий дослід OPTICS для збору довгострокових даних щодо безпеки та ефективності.

FDA схвалило препарат у грудні 2021 року, а також присвоїло статус orphan drug від FDA і Європейського агентства з лікарських засобів, що відображає невідкладну медичну потребу у цій рідкісній хворобі.

Заходи безпеки та вимоги до моніторингу

Ключова інформація про безпеку:

Recorlev має попередження у рамці щодо двох основних проблем: гепатотоксичності та подовження QT інтервалу.

Випадки гепатотоксичності, включаючи летальні випадки і потребу у трансплантації печінки, задокументовані при застосуванні оральних форм кетоконазолу. Деякі уражені пацієнти не мали очевидних факторів ризику захворювання печінки. Клініцисти повинні оцінювати рівні печінкових ферментів перед початком лікування і протягом усього курсу терапії.

Подовження QT інтервалу відбувається залежно від дози при експозиції левокетоконазолу. Це електричне порушення серцевого ритму може спричинити життєво небезпечні аритмії, включаючи torsades de pointes. Перед початком лікування необхідно провести електрокардіографію і скоригувати електролітні порушення, а під час терапії — постійно моніторити серцевий ритм і рівні електролітів.

Протипоказання включають:

• прогресуючі захворювання печінки, початкове підвищення трансаміназ >3x ULN або попередні ураження печінки, викликані азолами
• одночасне застосування QT-пролонгуючих препаратів
• початковий QTcF >470 мс, історія аритмій або синдром довгого QT
• гіперчутливість до левокетоконазолу або кетоконазолу
• чутливі препарати CYP3A4

Побічні реакції:

Найчастіше повідомляються реакції )>20%( включають нудоту/блювоту, електролітні порушення )гіпокаліємія(, кровотечі, гіпертензію, головний біль, ураження печінки, аномальні маткові кровотечі, шкірні прояви, втому, гастроінтестинальні симптоми, біль у суглобах, респіраторні інфекції, болі в м’язах, серцеві аритмії, біль у спині, порушення сну і затримку рідини.

Зниження кортизолу під впливом Recorlev може спричинити гіпокортизолізм з потенційною наднирковою недостатністю — проявляється нудотою, втомою, болем у животі і потенційно життєво небезпечним зниженням артеріального тиску. Зниження тестостерону у обох статей може викликати сексуальні дисфункції і зміни настрою. Жінкам, що годують, слід утримуватися від грудного вигодовування під час лікування і протягом одного дня після завершення терапії.

Наслідки для клінічної практики

Цей експлоративний аналіз підкреслює концепцію прецизійної медицини у лікуванні рідкісних ендокринних захворювань. Виявлений зв’язок між базовою тяжкістю захворювання і кількома клінічними результатами — від ефективності, дозування до безпеки — свідчить про те, що стратифікація перед лікуванням може покращити індивідуалізоване управління пацієнтами.

Обернений зв’язок між базовим mUFC і рівнями побічних ефектів особливо важливий для моніторингу безпеки. Клініцисти можуть очікувати більш інтенсивного фармаконагляду у пацієнтів із важким ступенем захворювання, водночас можливо зменшити обсяг моніторингу у пацієнтів із легшими формами, за умови ретельної оцінки.

Про Xeris Biopharma Holdings, компанію з Чикаго, яка має у портфелі Gvoke )глюкагон(, Keveyis )ліки від періодичних паралічів і Recorlev. Компанія використовує власні технології формулювання XeriSol і XeriJect для підтримки розширення портфеля і довгострокової комерційної стабільності.