ARX517 демонструє надійну протипухлинну активність з винятковим профілем безпеки у важко попередньо лікуваних пацієнтів з mCRPC: дані фази 1 дослідження APEX-01

Ambrx Biopharma (NASDAQ: AMAM) опублікувала переконливі клінічні дані з фази 1 свого поточного дослідження APEX-01, демонструючи потенціал ARX517 як трансформуючої терапії для пацієнтів із метастатичним кастраційно-резистентним раком простати (mCRPC), які вичерпали можливості традиційного лікування. Дослідження фази 1/2 APEX-01 є єдиним дослідженням у США, яке вивчає антитіло-лікарську кон’югату (ADC), спрямованого на PSMA, у цій групі пацієнтів.

Сильна клінічна ефективність за кількома кінцевими точками

У дослідженні взяли участь 65 пацієнтів із важко попередньо лікуваним mCRPC, з медіанним досвідом чотирьох попередніх системних терапій і максимумом 13 попередніх ліній лікування. На терапевтичних дозах у діапазоні від 2,0 до 2,88 мг/кг (Когорти 6-8), ARX517 дав значущі протипухлинні відповіді:

Дані щодо відповіді PSA: серед дослідженої групи 52% пацієнтів (12 з 23) досягли зниження PSA на 50% або більше. Патерн відповіді, залежний від дози, був особливо помітним — на рівні дози 2,0 мг/кг 50% пацієнтів (7 з 14) мали зниження PSA50, у порівнянні з 25% (4 з 16) на нижчій дозі 1,4 мг/кг. Крім того, глибокі відповіді PSA з зниженням на 90% або більше спостерігалися у 36% пацієнтів у когорті 2,0 мг/кг, що свідчить про те, що підвищення дози покращує терапевтичний ефект.

Результати щодо циркулюючої пухлинної ДНК: крім показників PSA, 81% пацієнтів (17 з 21) показали зниження циркулюючої пухлинної ДНК (ctDNA) на 50% або більше, що все частіше визнається важливим прогностичним маркером у прогресуючих формах раку простати. Серед пацієнтів із вимірюваними мішенями уражень 50% (2 з 4) показали зниження розміру уражень більш ніж на 30%, включаючи випадки регресії як у печінкових, так і у легеневих метастазах.

Успіхи у когорті з попереднім досвідом лікування: варто зазначити, що навіть серед шести пацієнтів, які раніше проходили радіонуклідну терапію, спрямовану на PSMA, половина досягла зниження PSA50 при терапевтичних дозах, що свідчить про потенціал у важко лікуваних випадках.

Відмінний профіль безпеки

Одним із найвражаючих аспектів даних ARX517 є його надзвичайно сприятливий профіль безпеки — особливо враховуючи прогресивний стан захворювання та значний попередній досвід лікування пацієнтів. У всіх 65 пацієнтів на кожному рівні дози не було повідомлень про серйозні побічні ефекти, пов’язані з лікуванням, або токсичності, що обмежують дозу.

Відміна лікування через токсичність препарату траплялася лише у 3% учасників (2 з 65). Побічні ефекти Grade 3 або вище, пов’язані з лікуванням, були рідкісними — усього 9,2% від загальної групи (6 з 65) пацієнтів( і 13% серед тих, хто отримував терапевтичні дози )4 з 32 на рівні 2,0-2,88 мг/кг(. До Grade 3 належали лімфопенія )три випадки(, транзиторна тромбоцитопенія )два випадки( та асимптомна дисфункція лівого шлуночка )один випадок, яка не класифікується як серйозна(.

Відсутність побічних ефектів Grade 4 або 5, пов’язаних із лікуванням, є значною перевагою безпеки. Побічні ефекти низької ступеня тяжкості виникали з помірною частотою: сухість у роті )24%(, сухість очей )22%( та втома )20%( — найпоширеніші токсини Grade 1-2. Цей профіль переносимості є сприятливим у порівнянні з іншими системними терапіями при лікуванні прогресуючого раку простати.

Фармакокінетичні характеристики підтверджують ефективність ADC

Фармакокінетичний профіль ARX517 підсилює його клінічний потенціал. Дані PK на всіх рівнях дози показали практично ідентичні криві концентрація-час для загального антитіла та ADC, що свідчить про стабільність ADC у крові. Важливо, що препарат демонструє мінімальне передчасне звільнення вантажу — концентрації в сироватці вільного цитотоксичного вантажу залишалися надзвичайно низькими, з молярним співвідношенням вільного вантажу до цілого ADC всього 0,06%, що свідчить про цілеспрямовану доставку активного цитотоксичного агента саме до злоякісних клітин, що експресують PSMA, мінімізуючи вплив на здорові тканини.

Пацієнтська популяція відображає реальні незадоволені потреби

Критерії включення до APEX-01 та структура отриманої когорти підкреслюють серйозність захворювання у пацієнтів, які можуть отримати користь від ARX517. Всі учасники раніше отримали щонайменше дві схвалені FDA системні терапії для метастатичного захворювання, включаючи обов’язкове застосування другого покоління інгібіторів андрогенних рецепторів )ARPIs. У когорті 97% отримали або абіратерон, або ензалутамід, з 48% — обидва препарати послідовно. Крім гормональної терапії, 66% мали попередній досвід застосування таксанів, 46% — імунотерапії, і 17% — попередню радіонуклідну терапію, спрямовану на PSMA. Це справжня кінцева стадія з обмеженими залишковими терапевтичними можливостями.

Клінічна перспектива та майбутній розвиток

Доктор Олівер Сартор, досвідчений медичний онколог із понад тридцятирічним досвідом досліджень і клінічної практики у сфері раку простати, підкреслив важливість цих результатів: «Пацієнти з пізньою стадією mCRPC стикаються з браком ефективних системних терапевтичних опцій. Дані APEX-01 демонструють обнадійливі зниження PSA та зменшення ctDNA, що позитивно свідчить про клінічну корисність. У поєднанні з доведеним профілем безпеки та попередніми сигналами ефективності цей досліджуваний препарат заслуговує на подальший розвиток.»

Доктор Джон Шен із UCLA, дослідник APEX-01, додав, що дані щодо відповіді PSA особливо обнадійливі, враховуючи важкий попередній досвід лікування у цій групі, зазначаючи, що учасники зазвичай вичерпали всі стандартні, схвалені методи терапії.

Продовження підвищення дози та прогрес дослідження

Послідовне покращення відповіді PSA залежно від дози, у поєднанні з відсутністю токсичності, що обмежують дозу, виправдовує подальший розвиток дослідження. Когорта 8, яка оцінює ARX517 при 2,88 мг/кг, залишається у фазі розширення. Одночасно розпочато підвищення дози у когорті 9 при 3,4 мг/кг з метою визначення оптимальної терапевтичної дози, що максимізує протипухлинний ефект і зберігає сприятливий профіль безпеки, який був зафіксований станом на 5 вересня 2023 року.

Дослідження APEX-01 розпочалося у липні 2021 року і продовжується як єдине клінічне дослідження у США антитіла-лікарського кон’югату, спрямованого на PSMA, для mCRPC. Основні цілі залишаються оцінка безпеки, переносимості ARX517 і визначення рекомендованої дози для фази 2, результати яких мають сприяти подальшому клінічному розвитку у цій складній групі пацієнтів.