Комбінація подвійної імунотерапії демонструє кращі результати виживаності при прогресуючому раку легень: ключові висновки дослідження ARC-10

Проривні результати кидають виклик сучасним стандартам лікування

Важливий клінічний дослідження виявило переконливі докази того, що комбінація двох імунотерапевтичних агентів—домваналімабу та zimberelimab—значно перевищує ефективність монотерапії у лікуванні просунутого немелкоклітинного раку легень (NSCLC) пацієнтів з високим рівнем експресії PD-L1. Це дослідження, частина програми ARC-10, надає перші опубліковані дані про перевагу виживаності для цього підходу з подвійним інгібітором контрольних точок у режимах першої лінії.

Перевага виживаності: як працює нова комбінація

Найбільш вражаючим є результати щодо загальної виживаності. Пацієнти, які отримували схему з домваналімабом і zimberelimab, мали медіану загальної виживаності, яка ще не досягнута на момент аналізу, у порівнянні з групою, що отримувала лише zimberelimab, яка досягла медіани виживаності 24,4 місяці. Це означає зменшення ризику смерті на 36% (відношення ризиків 0,64) при порівнянні комбінаційної терапії з монотерапією zimberelimab.

Серед пацієнтів, які отримували лише хіміотерапію, медіана загальної виживаності склала лише 11,9 місяців—що підкреслює, наскільки глибоко імунотерапевтичні підходи змінили результати лікування. На позначці 12 місяців рівень виживання становив 68% у групі з комбінацією, порівняно з 57% у групі zimberelimab і 50% у групі з хіміотерапією.

Показники прогресії та відповіді демонструють послідовну картину

Крім загальної виживаності, дані про прогресію захворювання підтверджують перевагу подвійного інгібування. Пацієнти на комбінаційній терапії досягли медіани прогресії 11,5 місяців у порівнянні з 6,2 місяцями для zimberelimab—збільшення на 85%. Контрольна група з хіміотерапією показала медіану прогресії 9,6 місяців, що підкреслює, наскільки імунотерапія кардинально змінює хід хвороби.

Об’єктивні відповіді—пропорція пацієнтів, у яких відзначається помітне зменшення пухлини—ще більше підтверджують цю тенденцію. Комбінація домваналімабу та zimberelimab викликала підтверджені відповіді у 44,7% оцінюваних пацієнтів, порівняно з 35,0% для zimberelimab і 35,3% для хіміотерапії. Хоча чисельна різниця здається незначною, переваги у довговічності та переносимості є не менш важливими.

Профіль безпеки: чому толерантність так само важлива, як і ефективність

Ключовою перевагою комбінаційної імунотерапії є її профіль безпеки у порівнянні з традиційною хіміотерапією. Побічні ефекти, що призводили до припинення терапії, спостерігалися лише у 10,5% пацієнтів, які отримували подвійний імунотерапевтичний комплекс, у порівнянні з значно вищим показником 23,5% для платинової хіміотерапії. Зимберелімаб у монотерапії показав найнижчий рівень припинення—7,5%, що свідчить про те, що домваналімаб додає помірний тягар переносимості, але значно нижчий за токсичність хіміотерапії.

Серйозні побічні ефекти розповідають більш нюансовану історію. Побічні ефекти 3-го ступеня і вище, пов’язані з лікуванням, спостерігалися у 21,1% пацієнтів з комбінації, у 15,0% з zimberelimab і у 47,1% з хіміотерапії. Важливо, що реакції, пов’язані з інфузією, залишалися рідкісними у обох групах і становили 7,9% для комбінації, 2,5% для zimberelimab і 0% для хіміотерапії (, що свідчить про загалом сприятливий профіль переносимості під час введення препаратів.

Смертельні випадки, пов’язані з лікуванням, були рідкісними у всіх групах, але вимагають обережної інтерпретації. Комбінована терапія призвела до одного випадку смерті, пов’язаної з лікуванням )2,6%(, у групі zimberelimab—чотири випадки )10,0%(, а у хіміотерапії—дві )11,8%(. Ці малі абсолютні числа вимагають обережного аналізу, але профіль безпеки все ж переважає імунотерапію порівняно з традиційною хіміотерапією.

Розуміння механізму: чому важливо блокувати два контрольні пункти

Наукове обґрунтування цієї стратегії полягає у одночасному інгібуванні двох різних шляхів імунних контрольних точок. Домваналімаб націлений на TIGIT )T-клітинний імунорецептор з Ig та доменами ITIM(, відносно новий і важливий контрольний пункт на імунних клітинах, який виступає як гальмо проти антитуморної імунної відповіді. Особливістю домваналімабу є його Fc-неактивний дизайн— структурна модифікація, яка дозволяє блокувати сигнали TIGIT, уникаючи знищення регуляторних T-клітин, що потенційно зменшує імунологічну токсичність.

Зімберелімаб, навпаки, націлений на PD-1 )програмований білок смерті клітин-1(, встановлений контрольний пункт, інгібування якого революціонізувало лікування раку за останнє десятиліття. Обмежуючи цей добре вивчений шлях, zimberelimab відновлює активацію T-клітин і протитуморну функцію.

Гіпотеза щодо комбінаційної терапії полягає у тому, що ці шляхи відіграють доповнювальні, не взаємозамінні ролі у пригніченні імунітету. Блокування обох одночасно може спричинити більшу імунну активацію, ніж цільове вплив на один шлях—це підтверджується даними про виживаність ARC-10.

Дизайн дослідження та популяція пацієнтів

Дослідження залучило 98 пацієнтів у трьох групах лікування, з яких 95 отримали хоча б одну дозу досліджуваного препарату. Пацієнти були рандомізовані у співвідношенні 2:2:1 для отримання або комбінації домваналімабу та zimberelimab, або zimberelimab у монотерапії, або платинової подвійної хіміотерапії кожні три тижні. Вибір пацієнтів був зосереджений виключно на лікуванні без попереднього досвіду терапії з локальною або метастатичною плоскоклітинною або неплоскоклітинною NSCLC з рівнем PD-L1 50% і вище та відсутністю керованих драйверних мутацій )таких як EGFR, ALK або ROS1(, для яких існують таргетні терапії.

Медіана тривалості спостереження склала 24,5 місяців на момент закінчення збору даних )17 травня 2024(, з 22 пацієнтами, що залишилися на активному лікуванні—11 у групі з комбінацією, 10—з zimberelimab і один—з хіміотерапією. Це тривале спостереження забезпечує досить зрілі дані про виживаність, хоча деякі пацієнти досі отримують лікування.

Клінічні та дослідницькі наслідки

Ці результати є першими доказами покращення загальної виживаності для домваналімабу-зimberelimab у будь-якій індикації. Вони узгоджуються з зростаючими доклінічними та трансляційними даними, що свідчать, що Fc-неактивні антитіла до TIGIT можуть мати відмінні характеристики ефективності та безпеки порівняно з Fc-активними інгібіторами TIGIT, що раніше оцінювалися у клінічних дослідженнях.

Для ширшої онкологічної спільноти ці дані підтримують нову парадигму раціональної комбінаційної імунотерапії—перехід від монотерапії з одним контрольним пунктом до синергетичного подвійного таргетування доповнювальних механізмів імунної втечі. Дослідження продовжує розвиватися, з додатковими запланованими порівняннями, включаючи пембролізумаб, альтернативний інгібітор PD-1, для подальшого контекстуалізування цих результатів у сучасному лікувальному ландшафті.

Дослідження ARC-10 було проведено у партнерстві між Arcus Biosciences та Gilead Sciences, що відображає спільні зусилля щодо оцінки нових терапевтичних комбінацій для пацієнтів із просунутими злоякісними новоутвореннями, які не мають стандартних варіантів цілеспрямованої терапії. Ці попередні результати будуть детально представлені на щорічній конференції Society for Immunotherapy of Cancer, що надасть дослідницькій та клінічній спільноті всебічний доступ до даних дослідження, аналізів ефективності та оцінки безпеки, які можуть вплинути на майбутній дизайн досліджень і алгоритми лікування при високому рівні PD-L1 у NSCLC.