Белцутіфан отримує схвалення FDA як новий інгібітор HIF-2α для лікування резистентного до терапії просунутого клітинного раку нирки

Проривний варіант лікування для пацієнтів, які не відповіли на терапію PD-1/PD-L1 та VEGF

Історична віха: перший новий клас препаратів для просунутого RCC, схвалений приблизно за десятиліття

Американська адміністрація з контролю за продуктами і ліками (FDA) схвалила WELIREG (belzutifan), що є значним кроком уперед у онкології. Цей пероральний препарат представляє перший у своєму класі інгібітор фактора гіпоксії-індукованого фактору-2 альфа (HIF-2α), спеціально дозволений для дорослих пацієнтів із просунутим раком ниркової клітини (RCC), які вже зазнали прогресії захворювання, незважаючи на попереднє лікування як з використанням інгібіторів контрольних точок PD-1 або PD-L1, так і з інгібіторами тирозинової кінази рецепторів VEGF.

Це регуляторне рішення має особливе значення, оскільки воно вводить перший новий терапевтичний клас для просунутого RCC з 2015 року, заповнюючи критичну прогалину у лікуванні для пацієнтів із обмеженими опціями після стандартної імунотерапії та комбінацій таргетної терапії.

Клінічні дані, що підтверджують схвалення WELIREG

Схвалення базується на переконливих даних із LITESPARK-005, рандомізованого контрольованого дослідження, спеціально розробленого для оцінки ефективності у цій складній групі пацієнтів. У дослідженні взяли участь 746 пацієнтів із нерезектабельним, локально просунутим або метастатичним clear cell RCC, у яких захворювання прогресувало після застосування контрольних інгібіторів та терапії, спрямованої на VEGF, у порядку або одночасно.

Учасники були випадковим чином розподілені у рівних пропорціях для отримання або WELIREG по 120 мг щодня (n=374), або еверолімусу по 10 мг щодня (n=372). Стратіфікація враховувала ризикову класифікацію за даними Міжнародного реєстру метастатичного RCC та кількість попередніх втручань, спрямованих на VEGF.

Продемонстровано переваги у ефективності

Дослідження досягло своєї основної цілі, показавши статистично значущу перевагу у прогресуванні без захворювання (PFS) для WELIREG у порівнянні з еверолімусом. Відношення ризиків становило 0.75 (95% ДІ: 0.63-0.90; p=0.0008), що відповідає зменшенню ризику прогресії або смерті на 25%. Медіана PFS склала 5.6 місяців у обох групах, хоча у когорті WELIREG спостерігалося покращення показників контролю захворювання в цілому.

Рівні відповіді ще більше підкреслюють клінічну ефективність WELIREG. Об’єктивна частка відповіді (ORR) для WELIREG досягла 22% (95% ДІ: 18-27), з повними відповідями 3% та частковими 19%. У порівнянні, еверолімус досяг лише 4% ORR (95% ДІ: 2-6), без зафіксованих повних відповідей. З-поміж 82 пацієнтів, які отримували WELIREG і досягли підтвердженої відповіді, 30% зберегли терапевтичний ефект щонайменше 12 місяців.

Дані щодо загальної виживаності залишаються недосконалими на момент аналізу, оскільки 59% рандомізованих учасників зазнали подій.

Профіль безпеки та клінічні рекомендації

WELIREG потребує ретельного моніторингу та консультацій з пацієнтами через кілька важливих сигналів безпеки. Препарат має попередження у рамці щодо репродуктивної токсичності — вплив під час вагітності може спричинити шкоду ембріону та плоду, тому перед початком лікування необхідно підтвердження вагітності та постійне застосування ефективних безгормональних контрацептивів під час терапії. WELIREG може знизити ефективність гормональних контрацептивів.

Гематологічна токсичність є важливим аспектом, оскільки анемія трапляється часто і може вимагати трансфузійної підтримки. Тяжка анемія була зафіксована у 5% пацієнтів, у 8% — потрібні були перерви у дозуванні через зниження гемоглобіну, а у 3.2% — зменшення дози.

Гіпоксія — ще один важливий аспект безпеки, що уражає 7% пацієнтів як серйозна побічна реакція. Це ускладнення може вимагати припинення лікування, додаткового кисневої терапії або госпіталізації. Переривання дози через гіпоксію траплялося у 5% пацієнтів, а постійне припинення — у 1.1%.

Серйозні побічні реакції у цілому виникли у 38% отримувачів WELIREG. До додаткових серйозних подій належать пневмонія (3.5%), кровотеча (3%), та плевральний випіт (2.2%). Смертельні реакції розвинулися у 3.2% пацієнтів, причинами стали сепсис та кровотечі, кожна — 0.5%.

Постійне припинення лікування через побічні ефекти відбулося у 6% пацієнтів. Зменшення дози потрібно було у 13% випадків, найчастіше через гіпоксію (5%) та анемію (3.2%).

Найчастіше спостережувані побічні реакції (≥25%), що включають як клінічні події, так і лабораторні порушення, — зниження гемоглобіну, втома, м’язово-скелетний дискомфорт, підвищення креатиніну, зниження лімфоцитів, підвищення трансаміназ печінки, гіпонатріємія, гіперкаліємія та підвищення аспартатамінотрансферази.

Клінічне значення та майбутні перспективи

Це схвалення, що стосується лікувальної ситуації для пацієнтів із просунутим RCC, відображає критичну потребу у варіантах лікування для цієї резистентної групи. До цього схвалення жодна терапія не була спеціально оцінена та схвалена для пацієнтів, у яких пухлини прогресували незважаючи на послідовне або одночасне застосування контрольних інгібіторів та VEGF-таргетної терапії, що становить особливий клінічний виклик і вимагає нових терапевтичних підходів.

Медіана тривалості застосування WELIREG склала 7.6 місяців, а участь пацієнтів тривала від 0.1 до 28.5 місяців, що свідчить про достатню переносимість препарату для тривалого лікування у відповідних кандидатів.