PC14586 在 TP53 Y220C 突變實體瘤中展現有意義的臨床反應——來自 PYNNACLE 試驗的關鍵第一階段數據點

打破未滿足的需求

PMV Pharmaceuticals 公布其 PYNNACLE 臨床試驗的關鍵第一階段結果，顯示針對 TP53 Y220C 突變設計的精準腫瘤藥物 PC14586 在多種晚期實體瘤中帶來了實質的治療益處。這些最新數據於2023年AACR-NCI-EORTC國際分子標靶與癌症治療會議上發表，突顯了這項研究性療法在該領域受到高度關注的原因。

數十年來，p53 突變一直是主要的治療弱點。約一半的人類癌症都存在 p53 改變，但直到現在，尚無獲批的藥物能專門針對 TP53 Y220C 變異——這是在部分患者中發現、治療選擇有限的突變。PC14586 透過作為首創的 p53 重新激活劑來彌補這一空缺。

PC14586 的作用機制：針對突變結構

該藥的作用機制依賴於巧妙的結構設計：PC14586 選擇性地結合於由 TP53 Y220C 突變形成的特定口袋，基本上「修正」異常的蛋白質結構，並恢復其抑癌功能。這種針對性結構使突變的 p53 蛋白能恢復野生型功能，促使癌細胞凋亡，同時降低非目標副作用。

臨床結果：跨腫瘤類型的療效

在接受有效劑量 (1150 mg 每日及以上)的67名安全性評估患者中，出現了有意義的疾病反應：

• 反應率：在建議第二階段劑量2000 mg每日下，確認的總體反應率達到38% (16名可評估患者中)；在較廣泛的有效劑量範圍內，38名患者中有34%展現反應。
• 持久反應：反應的中位持續時間為七個月，顯示出持續的臨床益處，而非短暫改善。
• 腫瘤多樣性：確認的反應在多種實體瘤中都有記錄，包括卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、小細胞肺癌和子宮內膜癌——這些腫瘤都帶有 TP53 Y220C 突變且 KRAS 為野生型。

患者群體經過大量預處理，中位接受三線系統性治療 (範圍1-9)，顯示 PC14586 即使在耐藥情況下仍具有活性。

安全性概況：耐受性良好

治療相關的不良事件多為輕度至中度 (Grade 1-2)，最常見的副作用為噁心、嘔吐和血清肌酐升高——每項副作用在超過20%的患者中出現。值得注意的是，僅有3%的患者因不良事件中止治療，突顯其良好的耐受性優勢。特別是，當 PC14586 與食物共同服用時，胃腸毒性有所改善，提供了簡單的緩解策略。

第二階段策略：精準患者篩選

根據第一階段的療效模式，PMV 確定了第二階段的精選患者群：具有 TP53 Y220C 突變且 KRAS 野生型的腫瘤患者。這一群體約佔所有 TP53 Y220C 突變患者的90%，在治療精準性與市場規模之間取得了最佳平衡。公司計劃於2024年初啟動註冊用第二階段臨床試驗，這將是關鍵的轉折點。

臨床意義

Memorial Sloan Kettering 癌症中心的醫學腫瘤科醫師兼 PYNNACLE 研究負責人 Dr. Alison M. Schram 強調：「目前尚無針對 TP53 Y220C 突變患者的獲批標靶療法。今天的安全性與療效數據顯示，PC14586 有望滿足晚期實體瘤中一個重要的未滿足醫療需求。」

FDA 先前已授予 PC14586 針對具有 TP53 Y220C 突變的局部晚期或轉移性實體瘤快速通道（Fast Track）資格，加快審查流程。

展望未來

這些第一階段的結果驗證了 p53 針對性精準腫瘤治療的潛力。隨著 PC14586 進入第二階段註冊，業界期待在經過篩選的患者群中確認療效——這是邁向可能成為首款獲批的 p53 重新激活劑療法、涵蓋多種癌症類型的關鍵一步。