掌握口服固體劑型製造：從傳統批次到先進的連續運作

現代藥物傳遞的基礎

當患者服用一片藥片或膠囊時，他們正在接受史上最可靠的藥物傳遞系統之一。口服固體劑型(OSD)—包括藥片、膠囊、軟膠囊及其他口服產品—在全球醫藥處方中佔據主導地位。這種優勢來自三個基本原因：易於服用、產品差異化，以及一百年的精煉製造專業。

口服固體劑型的製造歷史可追溯到1842年，英國人William Brockedon申請專利，製作用於鈣補充和抗酸的碳酸鈉和碾碎片。如今，製造商已將這一傳遞系統完善為一門涉及精確配方、先進設備和驗證流程的複雜科學。

理解OSD的核心組成

每個口服固體劑型產品都由活性藥物成分(API)—即藥物本身—與各種賦形劑、填充劑和乾粉原料組合而成。這些組件必須混合、加工並成型為最終產品，以確保每一劑都具有穩定一致的藥效。

主要的兩種OSD形式是藥片和膠囊。藥片通過壓縮製成，可塗層或不塗層；膠囊則通過包覆工藝，將藥物和支持成分層疊在種子材料周圍。每種形式都能提供不同的生物利用度和釋放特性—有些藥物設計為即時釋放，有些則根據治療需求採用持續、控釋或延長釋放機制。

整體製造目標始終如一：確保每一片或膠囊都含有相同分佈的成分，並具有一致的溶解性和生物利用度，以保障安全性與療效。

製程平台：選擇合適的方法

口服固體劑型的製造採用多種不同的加工平台，每個平台適用於不同的配方需求和產品特性。現代工廠中最常用的四種平台是濕法顆粒、乾法顆粒、直接壓縮和顆粒包覆。

濕法顆粒：液體與固體的結合

濕法顆粒利用液體結合劑（通常為水性）將粉末顆粒粘合在一起，通過噴霧進入反應容器。此平台可通過高剪切或低剪切機制運作。

高剪切濕法顆粒使用由電動刀片或葉輪驅動的系統，產生強烈混合力，通常在垂直或水平高剪切顆粒機中實施。低剪切濕法則在流化床顆粒機中，通過噴霧霧化將結合劑引入，產生較溫和的作用。

濕法顆粒的主要優點：

• 減少加工過程中的細粉和粉塵
• 改善粉末流動性，便於後續操作
• 可預定顆粒大小，確保成分分佈均勻
• 促進藥片芯的壓縮，將顆粒粘合
• 通過顆粒結構控制溶出曲線
• 提高容積密度，促進體內吸收

必要設備：

• 顆粒機(高剪切或流化床模型)
• 噴霧系統
• 流化床乾燥機

乾法顆粒：固體壓縮成密顆粒

乾法顆粒通過在高壓下壓縮粉末，形成密實的顆粒，無需加入液體結合劑。主要設備為滾輪壓片機，通過可調壓力的壓模施加變化的壓縮力，形成壓縮帶，然後進行篩分。

此平台特別適用於對水分敏感的API和不宜加入水的配方。

乾法顆粒的主要優點：

• 通過顆粒密實化減少粉塵
• 改善容積密度和粉末流動性
• 保持預定的顆粒大小和成分一致性
• 有效形成藥片芯
• 通過顆粒密度控制溶出曲線
• 適用於與濕法不相容的API

必要設備：

• 具有篩分功能的滾輪壓片機

直接壓縮：最少加工

直接壓縮將粉末均勻混合，通過攪拌器中的輕柔滾動，不改變原始顆粒的物理性質。此平台適用於對成分穩定性要求高、加工步驟需最少的配方。

主要優點：

• 配料簡單，均勻性高
• 無需物理轉變粉末顆粒
• 減少加工時間和設備複雜度

必要設備：

• 攪拌混合器(多種配置可用)
• 裝料與卸料系統

顆粒包覆：層層堆疊的配方

顆粒包覆利用霧化液體在流化床中將活性藥物和/或封口劑塗覆在單個顆粒或珠子上，形成多層結構，用於包封。

主要優點：

• 創造光滑、低磨損的表面
• 改善粉末流動性
• 遮蓋味道和氣味
• 保護成分免受光、空氣和濕氣影響
• 支持系統性、延遲釋放活性成分

必要設備：

• 流化床包覆機
• 溶液供應與乾燥系統

製造流程：關鍵單元操作

口服固體劑型的製造遵循一套明確的單元操作流程，這一流程在一百多年來基本保持不變，儘管設備和技術持續進步。

原料投料與配方

第一步是準確稱量API、賦形劑、填充劑及其他材料，然後將其投放到反應容器中。由於粉末處理會產生粉塵，此操作必須在受控環境中進行，配備局部排風(LEV)罩或隔離裝置。

一個重要挑戰是管理來自不同包裝（袋子、桶、箱子和超大袋）的原料，需配備升降機、翻轉器和操控器，並特別注意操作人員的安全與人體工學。

顆粒製備與乾燥

此操作將原料依選定平台進行混合，達到所需的顆粒特性。流程始於原料投料進入顆粒線(濕法或乾法)，經過混合/壓縮，最後乾燥以去除殘留水分。

空間需求是一大挑戰—顆粒製備和乾燥通常需要較高的空間以利用重力進行料料的上下料。許多工廠通過垂直整合或改造現有空間來容納設備。

混合與預混

此步驟將活性成分與賦形劑和潤滑劑混合，達到均勻分佈。可能多次進行：在顆粒製備前的預混，以及在壓片前的最終混合(最終混合)。

裝料與卸料的操作挑戰可能引入效率低下、污染和粉塵，並可能導致混合物分層。解決方案包括中間散裝容器(IBC)系統，讓混合在同一轉移容器中進行，只需一次排放。壁內混合器配置—驅動機構在控制環境外，只有產品容器在操作區—可縮減廠房空間並加快清潔流程。

壓片與包裝

此單元操作將配方轉化為最終劑型。設備包括藥片機或膠囊機、金屬檢測系統、除雜器、藥片重量/厚度/硬度測試裝置，以及密封解決方案。

如同顆粒製備，空間需求也較大。採用高帽式設計圍繞藥片機，並將周圍天花板較低，利用重力從轉移料斗供料，同時降低整體空間和空氣處理需求。

藥片包覆

藥片壓制後，進行薄膜或功能性包覆，以改善口感、吞嚥性和產品保護。功能性包覆可能在藥片外層加入額外活性成分。

此操作需謹慎處理藥片，避免在裝載和卸載過程中損壞。人體工學輔助裝置或重力卸料系統能有效管理藥片的移動。

現代前沿：連續製造

傳統口服固體劑型的製造採用批次方式—各個單元操作依序進行，並由人工在階段間轉移材料。連續製造(CM)則徹底重新構想此流程，將各操作整合為一台連續運作的設備，將材料在封閉流程中穿梭於所有加工步驟。

連續作業的優點

連續製造大幅縮短生產時間，並消除批次操作相關的多項風險：

• 免除設備間的手動轉移，降低人體工學負擔
• 消除開放式批次過程中的污染風險
• 減少人為測試與品質控制錯誤
• 降低因材料轉移和準備造成的生產延遲
• 快速調整產能以應對需求變化
• 透過整合流程提升產品品質

連續系統架構

全整合連續系統從散裝粉末處理開始，一直到包覆藥片結束。整個流程—從賦形劑和API的投料、加工平台(直接壓縮、濕法顆粒或乾法顆粒)、傳統壓片、自動測試、藥片放鬆、連續包覆到最終收集—皆在一個受控的統一流程中運作。

部分整合與混合系統通常涵蓋從粉末投料到藥片壓制，採用傳統批次操作進行散裝粉末處理和藥片包覆。此配置提供較易入門的連續製造方案，同時保留核心效率。

先進的端到端系統代表製藥創新的前沿。這些系統將藥物合成與藥品製造整合，實現全面流程連續性。原料化學合成直接進入結晶、過濾、乾燥和篩分，無縫連接到連續藥品加工平台，經壓片、測試、放鬆、包覆和收集—全部在一個完全受控、整合的系統中。

實施考量

全整合系統是最複雜的部署方案之一，但在全球已逐步擴展，提供最廣泛的能力範圍。部分整合與混合系統則提供良好的入門點，兼具複雜度與效益。直接壓縮配置則是最易實施的方案。高端端到端系統則具有轉型潛力，但需最高的技術與操作專業。

策略成功因素

成功的口服固體劑型製造—無論是升級現有設施或新建工廠—都依賴幾個普遍原則：

合作與溝通：最成功的專案都在規劃與實施階段，與工廠所有者、工程團隊、建設合作夥伴及設備供應商密切協調。

早期操作人員參與：製造操作人員比工程師更了解日常操作。在決策階段納入他們的意見，對最終成功至關重要。

預資格認證策略：全面評估供應商，包括建立供應商資料、預算、招標、方案審查與正式遴選程序。

系統整合規劃：在設計早期就解決流程、設備與廠房整合問題，避免日後高成本修改，確保系統協調運作。

供應商關係管理：策略性獨家採購關鍵設備，有助於流程整合、支援與持續優化。

隨著技術進步與監管要求提升，口服固體劑型製造持續演進。無論採用傳統批次操作或最先進的連續製造系統，核心目標始終如一：提供安全、有效、患者易於服用且值得信賴的藥物。