Plozasiran 展示驚人效果：第二階段試驗中三酸甘油脂降低86%，有望重塑治療格局

Arrowhead Pharmaceuticals 剛剛公布了一些令人震驚的臨床數據，在心血管領域引起了廣泛關注。他們的研究藥物 plozasiran 在嚴重高甘油三酯血症患者中顯示出顯著降低甘油三酯和 APOC3 水平的效果——數據確實令人印象深刻。

重要數據

這裡變得更有趣。在 SHASTA-2 第2期臨床試驗中，plozasiran 在甘油三酯和 APOC3 的最大平均降低幅度分別達到 86% 和 90%——後者是促進甘油三酯代謝的蛋白質。這些結果不是一次性的，而是在不同劑量組中保持一致，並且在第48週（距最後一次劑量整整36週後）仍然穩定。

具體來說：接受 plozasiran 治療的患者在第24週，與安慰劑組相比，甘油三酯呈劑量依賴性下降，分別為 -49%、-53% 和 -57% (10 mg、25 mg 和 50 mg)。APOC3 的降低更為顯著，分別為 -68%、-72% 和 -77%。

但真正重要的是臨床意義：超過90%的治療患者達到甘油三酯低於 500 mg/dL 的標準——這是與急性胰腺炎風險相關的閾值。更令人驚訝的是，48.4% 的患者在僅服用兩劑後，甘油三酯就降至正常範圍 (低於 150 mg/dL)，而他們的平均基線水平約為 900 mg/dL。

為何這很重要

嚴重高甘油三酯血症對患者來說是一個噩夢。它大幅增加心血管疾病和復發性胰腺炎的風險，但治療選擇一直非常有限。Plozasiran 作為一種設計用來沉默 APOC3 產生的 RNAi 治療，似乎能有效填補這一空白。

其機制非常巧妙：通過降低 APOC3，阻止其阻礙甘油三酯分解和肝臟攝取，從而讓身體的天然脂質管理系統得以正常運作。結果是全面改善脂質譜，包括 HDL-膽固醇的提升以及殘餘脂質和非-HDL 膽固醇的降低。

安全性表現穩健

安全數據支持進入後續試驗。副作用的情況在各組中一致，大多數事件反映的是患者的潛在合併症，而非藥物副作用。最常見的副作用——COVID-19 感染、血糖控制變化、腹瀉、尿路感染和頭痛——似乎與 plozasiran 無關。值得注意的是，所有嚴重不良事件都被判定與治療無關。

下一步

Arrowhead 自信地推進兩項關鍵的第3期臨床試驗：SHASTA-3 和 SHASTA-4。這兩項都是為期一年的安慰劑對照試驗，評估 plozasiran 在相同嚴重高甘油三酯血症患者中的效果，並計劃在未來幾個月內開始給藥。針對家族性乳糜微粒血症患者的第3期 PALISADE 研究也按計劃推進，預計於2024年中完成。

總結

SHASTA-2 表明，plozasiran 可能為這一患者群提供一個具有意義的治療進展。其在 APOC3 和甘油三酯的顯著降低、效果持久、安全性良好以及患者反應一致，使其成為進入第3期臨床的有力候選。對於嚴重高甘油三酯血症的患者來說，這些結果帶來了真正的希望——更好的疾病管理和降低胰腺炎風險，這在目前的治療方法中一直難以實現。

這些數據於2024年4月在美國心臟病學會第73屆年會上展示，並同步刊登在 JAMA Cardiology。