庫欣氏症候群試驗的臨床見解：患者疾病嚴重程度如何影響Levoketoconazole治療結果

Xeris Biopharma 揭示了關於 levoketoconazole (Recorlev) 在治療庫欣氏症方面的新見解，研究結果表明基線疾病嚴重程度在決定治療反應中扮演著關鍵角色。該公司於2024年6月1日至4日在波士頓的 ENDO 2024 會議上分享了這些見解，資料來自 SONICS 研究的數據。

理解疾病嚴重程度因素

這一核心發現挑戰了對庫欣氏症管理採用一刀切方法的觀點。基線平均尿游離皮質醇 (mUFC) 水平較低的患者，在達到皮質醇正常化方面的比例明顯高於病情較嚴重的患者。這一關係在多個臨床參數中都成立，暗示根據初始疾病負擔個體化治療方案可能優化患者結果。

根據 Xeris 的藥劑師兼出版與醫學傳播高級主管 James Meyer 表示：「這些結果表明，根據基線嚴重程度對患者進行分層，能幫助臨床醫生更好預測反應模式，並更有效地調整劑量策略。較輕症的患者可能以較高的比例達到皮質醇正常化，同時需要較低的維持劑量。」

研究設計與患者分層

探索性分析檢視了來自 SONICS 群體的 92 位接受 levoketoconazole 治療的患者。研究人員根據基線 mUFC 測量將參與者分為三個層級：

• 較輕症組：mUFC ≤ 2.5x 正常上限 (ULN)，基線水平 498.7 nmol/天
• 中度嚴重組：mUFC >2.5x 至 ≤5x ULN，基線水平 267.9 nmol/天
• 嚴重組：mUFC >5x ULN，基線水平 1672.8 nmol/天

皮質醇正常化與劑量需求

分層結果顯示，基線皮質醇負擔與治療反應呈明顯的反比關係。中度嚴重組的正常化率最高，為36.4% (12/33 位患者)，95% 信賴區間為 0.20-0.54。較輕症組緊隨其後，為31.6% (12/38 位患者)，95% CI 0.16-0.47(，而最嚴重的患者僅達到23.8%的正常化率 )5/21 位患者(，95% CI 0.01-0.55)。

維持階段 levoketoconazole 的劑量需求與疾病嚴重程度一致。嚴重組患者在維持期間平均每日需用量為631毫克，最終評估時升至741毫克。相較之下，較輕症患者每日僅需475毫克，於終點達到545毫克。中度組則介於兩者之間，分別為548毫克與611毫克。

不同疾病嚴重程度的安全性概況

一項關鍵臨床觀察涉及肝臟安全監測。嚴重組患者出現較高比例的肝臟相關不良事件，達14%，而較輕症患者為7.9%，中度組則僅3.0%。由於不良事件導致的停藥比例也差異顯著，最高嚴重組中有24%的患者因不良事件停藥，而較輕症組則為12-16%。

肝功能測試異常，包括 ALT、AST 和 GGT 水平升高，顯示出與基線疾病嚴重程度相關的劑量反應關係。數據強調了密切肝臟監測的必要性，尤其是在需要較高 levoketoconazole 劑量的患者中。

關於庫欣氏症：臨床背景

內源性庫欣氏症是一種罕見但危及生命的內分泌疾病，特徵為持續性皮質醇過度產生，常由腦垂體腺瘤引起。此疾病主要影響30-50歲的成人，女性的發病率是男性的三倍。

臨床表現涉及多個器官系統。女性常見月經不調、不孕以及雄激素相關症狀如多毛症和痤瘡。系統性併發症尤其令人擔憂，包括代謝異常（如糖尿病和高血壓）、血管脆弱、肌肉骨骼退化以及精神症狀如抑鬱和焦慮。若未經治療，五年生存率約為50%。

Levoketoconazole：作用機制與臨床開發

Recorlev 是酮康唑的純 2S,4R 反式異構體，作為選擇性皮質醇合成抑制劑。此配方專為內源性高皮質醇血症患者設計，當手術不可行或未成功時使用。

該開發計畫包括兩項關鍵的第三階段臨床試驗。SONICS 研究證明 levoketoconazole 能顯著降低平均尿游離皮質醇，同時在不需劑量升高的情況下達到正常化——符合主要和次要終點。LOGICS 試驗是一項雙盲安慰劑對照的隨機撤回研究，證實了其療效和安全性。正在進行的 OPTICS 研究則持續收集長期的安全性與療效數據。

美國 FDA 在2021年12月批准此藥，並獲得 FDA 和歐洲藥品管理局的孤兒藥資格，彰顯該罕見疾病患者的未滿足醫療需求。

安全性考量與監測要求

重要安全資訊：

Recorlev 有一個盒裝警告，涉及兩大主要問題：肝毒性和 QT 延長。

口服酮康唑配方已記錄肝毒性案例，包括致命結果和肝移植需求。有些受影響患者並無明顯的肝病風險因素。臨床醫師必須在治療開始前及治療期間評估肝酶。

Levoketoconazole 會以劑量依賴方式延長 QT 期，可能引發致命性心律不整，包括 torsades de pointes。在治療前須進行基線心電圖並矯正電解質異常，治療期間也需持續監測心臟和電解質。

禁忌症包括：

• 晚期肝病、基線轉氨酶 >3x ULN，或曾有 azole 類藥物引起的肝損傷
• 同時使用 QT 延長藥物
• 基線 QTcF >470 msec、心律不整史或長 QT 綜合徵
• 對 levoketoconazole 或酮康唑過敏
• 對 CYP3A4 高度敏感的底物藥物

不良反應：

最常見的反應 (>20% 發生率) 包含噁心/嘔吐、电解質異常 (低血鉀)、出血、血壓升高、頭痛、肝損傷、子宮出血異常、皮膚症狀、疲勞、胃腸不適、關節痛、呼吸道感染、肌肉酸痛、心律不整、背部不適、睡眠障礙及水腫。

由 Recorlev 引起的皮質醇降低可能導致低皮質醇症，出現腎上腺功能不全，症狀包括噁心、疲勞、腹痛，甚至危及生命的低血壓。男性和女性的睾酮降低可能引起性功能障礙和情緒變化。哺乳期婦女在治療期間及停藥後一天內應避免哺乳。

臨床實踐的影響

此探索性分析強化了罕見內分泌疾病管理中的精準醫療概念。基線疾病負擔與多項臨床結果之間的關係——涵蓋療效、劑量與安全性——表明，治療前的分層能提升個體化患者管理策略的效果。

基線 mUFC 與不良事件發生率之間的反比關係尤其值得注意。臨床醫師可以合理預期，在嚴重患者中需要更密集的藥物監測，而在較輕症患者中，若持續嚴格評估，監測流程或可相對簡化。

關於 Xeris Biopharma Holdings，這家總部位於芝加哥的生物製藥公司擁有 Gvoke (胰高血糖素配方)、Keveyis 週期性麻痺治療 和 Recorlev 等產品組合。公司利用專有的 XeriSol 和 XeriJect 配方技術，支持持續的產品線擴展與長期商業可持續性。