PC14586 在 TP53 Y220C 突变实体瘤中显示出有意义的临床反应——来自 PYNNACLE 试验的关键一期数据点

打破未满足的需求

PMV Pharmaceuticals公布了其PYNNACLE临床试验的关键1期结果，显示PC14586这一针对TP53 Y220C突变的精准肿瘤药物在多种晚期实体瘤中取得了切实的治疗效果。这一突破性数据在2023年AACR-NCI-EORTC国际分子靶点与癌症治疗会议上公布，凸显了该试验性疗法在该领域引起的广泛关注。

数十年来，p53突变一直是主要的治疗弱点。大约一半的人类癌症存在p53变异，但直到现在，还没有获批的药物能专门针对TP53 Y220C变异——这是部分患者中发现的突变，治疗选择有限。PC14586正是填补这一空白的首款p53再激活剂。

PC14586的作用机制：靶向突变结构

该药的机制依赖于巧妙的结构设计：PC14586选择性结合TP53 Y220C突变形成的特定口袋，实质上“校正”异常的蛋白质结构，恢复其抑癌功能。这一靶向结构使突变的p53蛋白能够恢复野生型功能，诱导癌细胞凋亡，同时最大限度减少非靶向副作用。

临床结果：多种肿瘤类型的疗效

在接受有效剂量(1150毫克每日及以上)治疗的67名安全性可评估患者中，出现了有意义的疾病反应：

• 反应率：在推荐的2期剂量2000毫克每日中，确认的总反应率达到38% (16名可评估患者中)；在更广泛的有效剂量范围内，38名患者中有34%显示出反应。
• 持久反应：中位反应持续时间为七个月，表明临床获益具有持续性，而非短暂改善。
• 肿瘤多样性：确认的反应在多种实体瘤中均有记录，包括卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、小细胞肺癌和子宫内膜癌——这些肿瘤均携带TP53 Y220C突变且KRAS野生型。

患者群体经过多轮治疗，中位接受三线系统治疗(范围1-9)，显示PC14586在耐药情况下仍具有活性。

安全性：耐受性良好

治疗相关不良事件多为轻度至中度(1-2级)，最常见的副作用为恶心、呕吐和血清肌酐升高——这些副作用在超过20%的患者中出现。值得注意的是，只有3%的患者因不良事件中断治疗，突显了其良好的耐受性优势。特别是在与食物共同服用PC14586时，胃肠毒性有所改善，提供了简单的缓解策略。

2期策略：精准患者筛选

基于1期临床的疗效模式，PMV确定了一个优化的2期患者群体：具有TP53 Y220C阳性肿瘤且KRAS野生型的患者。这一人群约占所有TP53 Y220C突变患者的90%，在治疗精准性和市场潜力之间达到了理想平衡。公司计划于2024年初启动注册性2期临床试验，标志着关键的转折点。

临床意义

Memorial Sloan Kettering癌症中心的医学肿瘤学家、PYNNACLE研究的负责人Alison M. Schram博士强调：“目前尚无获批的针对TP53 Y220C突变患者的靶向治疗。今天公布的安全性和有效性数据表明，PC14586有望满足晚期实体瘤中大量未被满足的医疗需求。”

FDA此前已授予PC14586快速通道资格，用于治疗伴有TP53 Y220C突变的局部晚期或转移性实体瘤，加快了监管审批流程。

展望未来

这些1期结果验证了p53靶向精准肿瘤治疗的潜力。随着PC14586进入2期注册阶段，业界期待在优化的患者群体中确认其疗效——这是迈向成为首个获批的多癌种p53再激活剂的重要一步。