掌握口服固体剂型制造：从传统批量生产到先进的连续操作

现代药物递送的基础

当患者服用一片药片或胶囊时，他们正在接受迄今为止最可靠的药物递送系统之一。口服固体剂型(OSD)形式——包括药片、胶囊、软胶囊以及其他口服产品——占据了全球药品处方的绝大部分。这一优势源于三个基本原因：易于服用、产品差异化以及百年精炼的制造工艺。

口服固体剂型的制造历史可以追溯到1842年，当时英国人William Brockedon获得专利，发明了用于钙补充剂和抗酸剂的压缩钠和钾碳酸盐药片。如今，制造商已将这一递送系统完善为一门涉及精确配方、先进设备和验证工艺的复杂科学。

理解OSD的核心组成部分

每种口服固体剂型都由活性药物成分(API)——即药物本身——与各种辅料、填料和干粉原料结合而成。这些成分必须经过混合、加工，并成型为最终产品，以确保每一剂都具有稳定一致的药效。

最常见的两种OSD形式是药片和胶囊。药片通过压缩制造，可以涂层或不涂层，而胶囊则通过包衣工艺，将药物成分和辅助成分层层包裹在种子材料周围。每种形式都能提供不同的生物利用度和释放特性——一些药物设计为即释型，而另一些则采用缓释、控释或延释机制，具体取决于治疗需求。

制造的总体目标始终如一：确保每一片药片或胶囊都含有相同的成分分布，具有一致的溶解性和生物利用度，以保证安全性和有效性。

处理平台：选择合适的方法

口服固体剂型的制造采用多种不同的处理平台，每个平台都适用于不同的配方需求和产品特性。现代工厂中最广泛采用的四种平台是湿法造粒、干法造粒、直接压片和粒子包衣。

湿法造粒：液体与固体的结合

湿法造粒通过使用液体粘合剂溶液（通常为水性）喷入工艺容器，将粉末颗粒结合在一起。该平台可以通过高剪切或低剪切机制操作。

高剪切湿法造粒采用由电动驱动的刀片或叶轮系统，产生强烈的混合作用，通常在垂直或水平的高剪切造粒机中实现。低剪切湿法造粒则通过喷雾雾化将粘合剂引入流化床造粒器中，产生较为温和的作用。

湿法造粒的主要优点：

• 减少加工过程中的细粉和粉尘
• 改善粉末流动性，便于后续操作
• 实现预定粒径和成分均匀分布
• 通过结合颗粒促进片芯压实
• 通过粒子结构实现受控溶出
• 提高堆积密度，优化体内吸收

关键设备：

• 造粒机(高剪切或流化床模型)
• 喷雾系统
• 流化床干燥机

干法造粒：固体压实

干法造粒通过高压压实粉末，形成致密的颗粒，无需加入液体粘合剂。主要设备为滚轮压片机，通过可调节的压辊施加不同强度的压力，形成压缩带，然后进行切割成粒。

该平台特别适用于对水分敏感的API和不宜引入水分的配方。

干法造粒的主要优点：

• 通过颗粒密实化减少粉尘
• 改善堆积密度和粉末流动性
• 保持预定粒径和成分一致性
• 有效形成片芯
• 通过粒子密度控制溶出
• 适用于不兼容湿法工艺的API

关键设备：

• 具有成型功能的滚轮压片机

直接压片：最少加工

直接压片通过在混合器中轻柔滚动，均匀混合粉末，无需物理改变起始颗粒。这种低强度混合方式通过颗粒运动和旋转实现成分的均匀分布。

该平台适合对成分稳定性要求高、希望最少加工的配方。

主要优点：

• 结构简单，成分均匀
• 无需物理变形粉末颗粒
• 缩短工艺时间，设备简便

关键设备：

• 旋转混合器(多种配置可用)
• 装载和卸料系统

粒子包衣：构建多层配方

粒子包衣通过在流化床处理器中使用雾化液体喷涂，将活性药物和/或封闭剂涂覆在单个颗粒或珠子上。此平台可制造复杂的多层结构，用于包封。

主要优点：

• 形成光滑、低磨损的表面
• 改善粉末流动性
• 掩盖味道和气味
• 保护成分免受光、空气和湿气影响
• 实现活性成分的系统性、延迟释放

关键设备：

• 流化床包衣机
• 溶液输送和干燥系统

制造流程：关键单元操作

口服固体剂型的制造遵循一套明确的单元操作流程，百年来基本保持不变，尽管设备和技术不断进步。

原料投料与配方

第一步是准确称量API、辅料、填料及其他材料，然后投放到工艺容器中。由于粉末处理会产生粉尘，这一操作必须在受控环境中进行，采用局部排风(LEV)罩、下流罩或隔离器。

一个关键挑战是管理以不同包装形式到达的原料——袋子、桶、箱子和超大袋——需要使用升降机、翻转机和操作手，且必须特别注意操作人员的安全和人体工学。

造粒与干燥操作

此操作结合所选平台，将原料混合以获得所需的粒子特性。流程从原料投放到造粒线(湿法或干法)开始，经过混合/压实，最后进行干燥以去除残余水分。

空间需求是一个实际挑战——造粒和干燥通常需要高空间以利用重力进行料的喂入和收集。许多工厂通过垂直集成两者或改造现有空间以容纳设备。

混合与预混

混合操作将活性成分与辅料和润滑剂混合，达到均匀分布。这可以多次进行：在造粒前预混和压片前的最终混合(最终混合)。

装载和卸载操作存在效率低下、污染和粉尘的问题，还可能导致混合物分层。解决方案包括使用中间散装容器(IBC)，在同一转移容器中进行混合，只需一次卸料。墙壁穿透式混合器——驱动装置在外部，只有产品容器在工艺区内——可以减少厂房空间并加快清洗周期。

压片与封装操作

此单元操作将配方转变为最终剂型。设备包括药片机或胶囊机、金属检测系统、除杂器、药片重量/厚度/硬度测试设备，以及封闭系统。

与造粒类似，空间需求也较大。采用高帽式布局，将药片机置于中心，周围较低的天花板，利用重力从转移料斗供料，同时减少整体空间和空气处理需求。

药片包衣

药片压制后，涂层（薄膜或功能性涂层）改善口感、吞咽性和产品保护。功能性涂层还可以在药片外部加入额外的活性成分。

此操作需要小心处理药片，避免在装载和卸载过程中损坏。人体工学辅助装置或重力卸料系统能有效管理药片的转移。

现代前沿：连续制造

传统的口服固体剂型采用批次方式——各个单元操作依次进行，材料在不同阶段手动转移。连续制造(CM)则彻底重新设计流程，将各个操作集成在一台连续设备线上，将材料作为封闭过程不断流动。

连续操作的优势

• 大幅缩短生产时间
• 消除批次工艺中的多项风险：
  • 减少设备间的手动转移，降低人体工学负担
  • 消除开放式批次工艺中的污染风险
  • 降低人为检测和质量控制错误
  • 缩短材料转移和准备的延误
  • 快速调整产能以应对变化需求
  • 通过集成工艺实现更高品质的产品

连续系统架构

全流程集成系统从散装粉料处理开始，到包衣药片结束。整个流程——辅料和API投料、造粒（直接压片、湿法或干法）、常规压片、自动检测、药片放松、连续包衣和最终收集——作为一个统一、受控的系统运行。

部分集成和混合系统通常覆盖从粉料投放到药片压制的环节，采用传统批次工艺进行散装粉料处理和药片包衣。这种配置为进入连续制造提供了更为平衡的途径，同时保持核心效率。

先进的端到端系统代表药品制造的未来。这些系统将药物合成与药品生产无缝集成，从原料化学合成直接进入结晶、过滤、干燥和粒径控制，紧接连续药品工艺平台、压片、检测、放松、包衣和收集，全部在一个全控、集成的系统中完成。

( 实施考虑

• 全流程集成系统复杂度高，但全球已有多家企业部署，能力范围广
• 部分集成和混合系统提供良好的入门方案，复杂度适中，优势明显
• 直接压片配置最易实施
• 端到端先进系统具有变革潜力，但对技术和操作要求最高

战略成功要素

无论是升级现有设施还是新建工厂，成功的口服固体剂型制造都依赖于几个普遍原则：

协作与沟通：最成功的项目通常在规划和实施过程中，业主、工程团队、施工合作伙伴和设备供应商密切配合。

早期操作员参与：制造操作员比工程师更了解日常操作。在决策阶段引入他们的意见，对最终成功至关重要。

预资格策略：全面评估供应商，包括资料整理、预算制定、招标、方案评审和正式遴选。

系统集成规划：在设计早期就考虑工艺、设备和厂房的集成因素，避免后续高成本改动，确保系统协同高效。

供应商关系管理：战略性单一供应关键设备，有助于简化集成、支持和持续优化。

随着技术进步和监管要求提升，口服固体剂型制造不断发展。无论采用传统批次工艺还是最先进的连续制造系统，核心目标始终如一：提供安全、有效、患者易于服用且值得信赖的药物。