GlyphAgo 进入人体试验：这款下一代焦虑药为何可能重塑广泛性焦虑障碍（GAD）的治疗

神经心理学界一直在等待的突破终于发生了。 Seaport Therapeutics 已经为GlyphAgo (SPT-320)的第一名患者进行了剂量研究，这是一个重新设计的阿戈美拉汀版本，旨在解决医学界长期存在的一个难题：一种有效的药物，却会带来肝脏头痛的副作用。

为什么这比普通的第一阶段更重要

广泛性焦虑障碍在一生中几乎影响30%的人群，全球大约有1亿成年人目前正受到GAD的困扰。最糟糕的是？几十年来，美国尚未批准任何新的GAD治疗机制。这正是Seaport创新的切入点。

阿戈美拉汀本身并不新——它已经在四项第三方随机、安慰剂对照研究中被证明对GAD有效。它作为一种褪黑激素受体激动剂和5-羟色胺2C受体拮抗剂，具有抗焦虑和抗抑郁作用，副作用比标准的SSRIs或苯二氮卓类药物少(比如：性功能障碍更少、体重增加更少、滥用潜力更低)。但问题在于？超过90%的药物在到达体内作用之前就被首过肝代谢破坏。这会引发剂量依赖性的肝酶升高，并迫使患者进行持续的肝脏监测——这成为了推广的障碍。

Glyph平台：巧妙绕过肝脏代谢的优雅方案

这就是Seaport的专有Glyph技术平台的用武之地。GlyphAgo不是采用传统的口服路线——传统路线会让药物首先经过肝脏——而是利用身体的淋巴系统像脂肪一样吸收药物，完全绕过肝脏代谢。

临床前数据显示非常令人振奋。Seaport测试GlyphAgo时发现：

• 超过50%的阿戈美拉汀通过肠系膜淋巴系统运输(相比普通阿戈美拉汀不到1%)
• 血浆暴露量比未修饰的阿戈美拉汀提高了10倍以上
• 该平台在较低剂量下就能达到治疗血药浓度，可能无需进行肝酶监测

Glyph平台并非一日之功——它是从莫纳什大学获得的专利授权，基于Porter研究组的研究成果，这些研究已发表在《自然代谢》、《药理学前沿》和《控释杂志》上。现在，它正被应用于开发具有差异化吸收特性的前药管线。

第一阶段研究实际上会告诉我们什么

第一阶段的概念验证研究将评估健康成人志愿者的安全性、耐受性和药代动力学，涵盖多个环节：单次递增剂量、多次递增剂量，以及食物效应交叉研究，采用开放标签和安慰剂对照设计。

真正要回答的问题是：GlyphAgo是否能在不引发肝酶升高的情况下，提供与阿戈美拉汀相同的治疗效果？如果答案是肯定的，这将降低整个项目的风险，因为阿戈美拉汀的疗效已被验证——创新点仅在于递送方式的优化和安全性。

未来的意义

Seaport Therapeutics 正在通过此次行动推进其第二个治疗候选药物进入临床开发。公司由PureTech Health创立，专注于神经精神药物，特别是那些因药理限制而被阻碍的临床验证机制——GlyphAgo正是这种情形的代表。

如果第一阶段数据支持假设，GlyphAgo可能成为数十年来首个具有实质意义的新GAD治疗机制。对于全球1亿焦虑患者来说，这具有潜在的重要意义。