FDA授予Seladelpar加速批准：原发性胆汁性胆管炎治疗的新篇章

首个在多项疾病标志物中显示统计学显著改善的药物

吉利德科学今日宣布一个重大里程碑：获得FDA加速批准，上市名为Livdelzi(的seladelpar)，一种口服药物，旨在治疗原发性胆汁性胆管炎(PBC)。这标志着在长期缺乏有效治疗方案的疾病领域取得了重大突破，尤其是针对对现有疗法反应不足的患者。

这一批准的亮点何在？

该批准基于来自第三阶段RESPONSE研究的有力临床数据。以下是seladelpar展现出其独特优势的方面：

生化反应率：服用seladelpar的患者中，62%在12个月时达成复合生化反应，而安慰剂组仅为20%。这一三倍差异代表了显著的治疗进步。

ALP正常化——突破性进展：碱性磷酸酶(ALP)正常化发生在25%的seladelpar治疗患者中，而安慰剂组无患者达到此目标。这尤为重要，因为ALP水平是PBC患者肝移植风险和死亡率的预测指标。

瘙痒缓解：慢性瘙痒是PBC最令人折磨的症状之一，常常扰乱睡眠和生活质量。seladelpar在六个月时显示出统计学显著的瘙痒症状减轻——这是安慰剂无法比拟的结果。

这对患者意味着什么

PBC影响大约13万美国人，主要为女性。该疾病具有自身免疫性质，导致胆管逐步破坏，若不加以控制，可能引发肝功能衰竭。直到现在，许多患者对标准治疗药物乌司他酸(UDCA)反应不足，仍面临持续的肝损伤风险。

seladelpar作为过氧化物酶增殖物激活受体(PPAR)δ激动剂，靶向代谢和肝脏疾病途径，而单用UDCA无法解决的问题。这一独特机制使其有望填补治疗耐药患者的实际空白。

临床现状

批准过程评估了超过500名PBC患者参与的多项研究，包括长期的ASSURE研究。最常见的不良事件为：头痛(8%)、腹痛(7%)、恶心(6%)、腹胀(6%)和头晕(5%)。值得注意的是，试验期间未发现与治疗相关的严重不良事件。

然而，也存在重要的安全性考虑。骨折风险在seladelpar治疗组升至4%，而安慰剂组为0%，因此需要监测骨骼健康。此外，在较高剂量下观察到肝酶升高，需进行基线和定期的肝功能监测。

未来展望

FDA基于ALP下降授予加速批准，但尚未证明改善生存率或预防肝功能失代偿事件。后续的确认性第三阶段AFFIRM研究仍在招募患者，研究对象为代偿性肝硬化的PBC患者。

此外，seladelpar已提交英国药品与医疗产品监管局(MHRA)和欧洲药品管理局(EMA)审查，显示其有望在全球范围内推广。

实际应用

seladelpar以每日一次的10毫克口服片剂形式给药。可与UDCA联合使用，用于反应不足的患者，或作为单药治疗用于UDCA耐受者。禁用于伴有失代偿性肝硬化(表现为腹水、静脉曲张出血或肝性脑病)的患者。

多种药物相互作用需临床关注：应避免使用强CYP2C9抑制剂和OAT3抑制剂，以免增加seladelpar的暴露。此外，胆汁酸结合剂必须在服用seladelpar前后至少间隔四小时。

对医疗界的意义

这一批准标志着PBC管理方式的范式转变。随着seladelpar的上市，医生可以将治疗目标从单纯缓解症状转向包括ALP正常化——这是疾病进展的公认替代标志。对于对传统疗法反应不足的患者，这款药物提供了一个具有坚实临床证据支持的药理学差异化选择。

正在进行的确认性研究最终将决定这一生化益处是否转化为具有临床意义的结果，如降低移植率和改善生存率——这是慢性肝病治疗价值的真正衡量标准。