Dostarlimab突破：FDA批准JEMPERLI用于晚期子宫内膜癌治疗

临床里程碑信号为难治性癌症带来新希望

美国食品药品监督管理局（FDA）已批准JEMPERLI (dostarlimab-gxly)，这是一种开创性的免疫疗法，旨在对抗错配修复缺失（(dMMR)）子宫内膜癌。这一批准标志着治疗复发或晚期疾病患者的方案取得了重大进展，这些患者的疾病已对铂类化疗产生抗药性。

多斯塔利单抗作为PD-1拮抗抗体发挥作用，其机制有助于激活身体的免疫系统以靶向癌细胞。该药专门针对缺乏功能性错配修复蛋白的子宫内膜癌患者——这一生物标志物表明其可能对免疫疗法有反应。批准采用加速批准（(accelerated approval)）途径，基于肿瘤反应率及反应的持久性，体现了该患者群体面临的紧迫临床需求。

成功背后的科学

多斯塔利单抗的开发是多家机构合作的成果。AnaptysBio利用其专有的体细胞超突变（(SHM)）抗体发现平台开发了该抗体——这项技术已在临床开发中产生了八个治疗候选药物。在这八个候选药物中，JEMPERLI成为第一个获得FDA授权的药物，验证了该平台在生成具有临床意义的治疗药物方面的潜力。

GSK收购的TESARO公司负责推进多斯塔利单抗的临床开发。合作结构允许AnaptysBio专注于发现工作，同时受益于GSK的开发和商业化基础设施。这种合作模式已被证明富有成效，多斯塔利单抗在其最初获批适应症之外的多种肿瘤类型中也展现出潜力。

财务影响与里程碑结构

FDA的批准立即触发了$20 百万美元的里程碑支付给AnaptysBio。这标志着早期监管成就的高潮——公司此前在FDA接受初始申请时已获得$10 百万美元，随后在FDA接受扩展申请以涵盖更多实体瘤时又获得了$10 百万美元。

未来的财务机会仍然巨大。若在美国和欧洲获得未来批准，最多可获得$45 百万美元的额外监管里程碑支付。除了监管成就外，商业成功还可能带来$165 百万美元的销售里程碑，如果多斯塔利单抗达到特定的年度收入门槛。

特许权安排采用阶梯式收入分成：AnaptysBio每年全球净销售额低于$1 十亿美元时获得8%的份额，超过该门槛则逐步提高至12-25%。这一结构激励强劲的商业表现，同时确保AnaptysBio能从多斯塔利单抗的市场成功中获得实质性收益。

扩展的临床开发管线

多斯塔利单抗的获批适应症主要针对对铂类化疗进展的dMMR复发或晚期子宫内膜癌患者。然而，正在进行的临床项目显示其潜在应用范围远不止于此。

值得注意的是，RUBY三期试验正在评估多斯塔利单抗联合标准化疗用于复发或原发性晚期子宫内膜癌。此外，FIRST研究正在测试多斯塔利单抗联合尼拉帕利（niraparib）与标准铂类治疗作为III/IV期非粘液性上皮性卵巢癌的一线治疗。

其他研究还在进行中，涉及铂耐药性卵巢癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤和黑色素瘤，显示多斯塔利单抗未来可能覆盖多种癌症类型和治疗场景。

安全性概况与临床注意事项

免疫检查点抑制剂如多斯塔利单抗通过激活免疫系统攻击癌细胞，但偶尔也会引发免疫反应，影响任何器官系统。患者和临床医生必须警惕免疫介导的不良反应。

**免疫介导的肺炎：**发生率为1.1%，其中0.9%为2级，0.2%为3级。约80%的肺炎病例得到缓解，但33%的患者在恢复多斯塔利单抗后复发。

**免疫介导的结肠炎：**发生率为1.4%，其中0.7%为3级，0.7%为2级。值得注意的是，结肠炎未导致任何患者中断治疗，50%的病例最终得到缓解。

**甲状腺疾病：**甲减最常见，发生率为5.6%（所有为2级），其中40%得到缓解。甲亢影响1.8%的患者，63%的病例得到缓解。甲状腺炎发生率较低，为0.5%。

**肝炎：**发生率为0.2%的免疫介导性3级肝炎，经过皮质类固醇治疗后得到缓解。

**内分泌功能障碍：**肾上腺功能不全影响0.9%的患者，其中一例需停药。垂体炎的风险存在，需监测头痛和视力变化等症状。

**其他注意事项：**已记录肾炎(0.5%)、皮肤反应和1型糖尿病。管理通常包括使用皮质类固醇，严重者可能需要中断或停止治疗。

竞争性管线开发

GSK持续扩大与AnaptysBio的合作，除了多斯塔利单抗外，还在开发另外两种抗体：Cobolimab (抗TIM-3拮抗剂)和GSK4074386 (抗LAG-3拮抗剂)。合作结构允许AnaptysBio在每个候选药物的前两个适应症中获得开发和监管里程碑，潜在总里程碑金额达11亿美元。

这些项目的特许权结构略有不同——AnaptysBio对Cobolimab和GSK4074386的全球净销售额分别获得4-8%的份额，并对GSK的ZeJula (尼拉帕利)（PARP抑制剂，常与多斯塔利单抗联合使用）全球净销售额获得1%的份额。这一不断扩大的合作关系凸显免疫疗法的商业潜力，同时展示了AnaptysBio利用其核心抗体发现技术开发多个临床阶段项目的能力。