Cellectis 通过基因编辑的 CAR T 细胞推进免疫疗法策略以应对实体恶性肿瘤

克服实体瘤挑战

虽然CAR T细胞免疫疗法在治疗血液系统恶性肿瘤方面取得了显著成功，但其在对抗实体瘤方面仍受到重大生物学障碍的限制。肿瘤微环境 (TME) 构建了一个根本敌对的环境——充满免疫抑制信号，阻碍T细胞渗透肿瘤组织。除了这一障碍之外，研究人员还面临其他复杂问题：肿瘤抗原表达异质性、适合的CAR靶向肿瘤相关抗原 (TAA) 的有限性，以及持续存在的脱靶细胞毒性风险，可能影响健康组织。这些限制共同削弱了治疗效果，并引发了安全性担忧，长期以来阻碍了实体瘤的应用。

Cellectis的多管齐下策略

Cellectis 正在采用创新框架，利用TALEN®基因编辑技术，工程化同种异体CAR T细胞，使其能够在免疫抑制的实体瘤环境中发挥作用。公司的策略包括几项互补的改造：

第一种方法利用FAP依赖的表达系统，将CAR细胞毒性活性直接与肿瘤微环境联系起来。通过实验室和动物模型，研究人员证明这种空间定位显著降低了靶向脱靶毒性风险——这是一个关键的安全优势——同时在病变区域内保持集中的抗肿瘤活性。

第二种策略结合了IL-12整合到PD-1调控元件中，以及TGFBR2的失活。通过将IL-12的分泌限制在TME内，并同时阻断TGFB1介导的免疫抑制，这一方法增强了CAR T细胞的增殖和渗透能力。结果是改善了肿瘤负荷的减少，同时系统性副作用也得到了降低。

连接疗效与安全

这些平行策略强调了一个基本原则：重新利用自然免疫调节通路，可以创造出具有装甲的细胞疗法，既保持效能，又减少副作用。Cellectis的数据显示，这一框架有望为实体恶性肿瘤患者开启有意义的治疗选择——这一群体在目前的CAR T平台中仍然被大大忽视。

研究展示

这些研究成果将于2024年11月6-10日在德克萨斯州休斯顿举行的免疫肿瘤学会（SITC）第39届年会 (SITC 2024) 上展示。海报题为“用SMART异体CAR T细胞突破实体瘤的屏障”，将于2024年11月9日东部时间上午9:00至晚上8:30展示，海报编号254。Cellectis免疫肿瘤学副总监Beatriz Aranda-Orgilles将介绍相关研究成果。

关于Cellectis

Cellectis是一家处于临床阶段的生物技术公司，专注于基因编辑的细胞和基因疗法。公司开创了异体CAR-T模型，开发现成、可用的基因编辑CAR T细胞用于癌症治疗，同时拥有针对多种疾病的造血干细胞治疗基因编辑平台。凭借25年的基因编辑经验，Cellectis采用TALEN®技术和PulseAgile电穿孔系统，利用免疫功能治疗未满足的医疗需求。公司总部位于巴黎，在纽约和北卡罗来纳州罗利设有运营点，并在纳斯达克 (CLLS) 和Euronext Growth (ALCLS) 上交易。